In 果蝇，许多证据表明，对基因组的有益替代可能很普遍。 但是，所有人都受到混淆因素的困扰，因此，对证据的解释，尤其是关于有益替代的比率和强度的结论，仍然是暂定的。 在这里，我们使用全基因组多态性数据 D. 模拟物 并对其近亲的基因组进行测序，以构建对正选择作用的易于解释的特征：氨基酸置换周围平均中性多样性的形状。 正如在经常性选择性扫描中所预期的那样，我们发现氨基酸周围的多样性水平处于低谷，但同义取代周围却没有，这是在替代模型下无法预期的独特模式。 这种表征比以前的方法更为丰富，以前的方法依靠有限的数据摘要（例如，散点图的斜率），并以直接的方式与基础选择参数相关，从而使我们能够更普遍地推断出其流行程度和强度适应。 具体来说，我们为整个曲线的形状开发了一个基于聚结的模型，并使用它来以最大似然来推断自适应参数。 我们的推断表明，约13％的氨基酸取代会引起选择性扫描。 有趣的是，它揭示了两类有益的注视：一小部分（约占3％）似乎具有较大的选择性效应并占了多样性降低的大部分，而其余的10％似乎具有很弱的选择性效应。 。 因此，这些估计值有助于调和先前公布的选择强度估计值之间的明显矛盾。 更广泛地讲，我们的发现提供了明确的证据来证明在 果蝇 并说明如何利用快速积累的全基因组数据解决有关适应遗传基础的持久性问题。

图1C示出了顶线。 如您所见，非同义替换存在一个“低谷”。 非同义只是意味着在 密码子 更改编码的氨基酸。 相反，同义更改不是。 但是，替代不仅是突变体变体。 而是对人口水平从一个等位基因转移到另一个等位基因的评估。 中立理论 认为大多数替代不是由自然选择驱动的，而是随机游走的过程。 因此，大多数进化变化都不是适应性的。 在这种随机变化的背景下检查选择能力的简单方法是测量 非同义和同义基数。 但是，在比较密切相关的物种时，这种事情更合适。 在关于人类选择性扫除的论文中，这显然没有发生，他们正在寻找 中 一种。 相反，作者着眼于减少可能是自然选择目标的跨地区变异。 减少的发生是因为当一个特定的等位基因成为强阳性选择的目标时，它会在“搭便车”过程中沿着相邻的连接区域拉动。 重组对此不利，导致随着时间的流逝衰减 连锁不平衡 在选择之后会突飞猛进。

但是，这些概念基于变体出现的简单模型，并且选择针对或不针对这些变体的方式。 人们想象一种新的突变体，它是在祖先的遗传背景下出现的。 在单基因模型中，固定的可能性（即达到〜100％并在种群中替代）为1 / N（二倍体为2N）。 用简单的英语来说，突变体的固定概率与有效种群大小成反比。 相反，被选择性偏爱的突变体固定的概率与其选择系数成正比，选择系数简单地以与总体平均值之比来衡量其适合度。 中性变体的固定是随机游动，固定之前的时间与人口规模成正比。 相反，选择性偏爱的变体可以相当快地席卷固定。 非常保守的人可以推断出北欧人对乳糖耐受性的固定是由于其突变引起的。 LCT 基因花费了大约7,000年的时间，或不到300代。 由于这种快速的重组，在祖先突变的遗传背景上“砍掉”变体的物理联系所需要的休闲时间要少得多。 难怪 LCT 基因座是欧洲基因组中最长的“单倍型基因组”之一； 关联标记序列。

但是，让我们稍微修改一下思维模型。 成像遗传变异体已经以低频低频率徘徊了很长一段时间。 由于重组的影响，可能有许多拷贝的突变体，与不同的遗传变异有关。 例如，我们可以想象一个隐性有害的等位基因，由于缺乏选择的功效而在低频中持续存在（大多数等位基因是在具有正常适应性的杂合子个体中发现的）。 许多变体都有多种作用。 想象一下，该等位基因具有显性的表型效应，从中性变为 非常 有选择地受到青睐。 现在您遇到的情况是，在适应过程中基因组区域的频率会被向上拖动，但是会有很多区域 s，而不仅仅是一个。 具体而言，如果选择性事件仅在原始突变体之后的几代发生，那么就产生同质性而言，对局部基因组的影响将比如果事件在原始突变体之后的数十代中发生要强得多，因为原始遗传背景将具有被重组，因此失去了其独特的连贯性。

这是从“常规变化”中自然选择的一种形式。 在背景噪音中漂浮的是旧突变体，而不是新突变体。 在上面的论文中，作者发现了相当数量的常规选择性扫描，但是，他们认为一些研究人员发现自然选择下的基因组比例更高。 果蝇 可能是由于以下事实：某些方法会涵盖整个选择范围，而另一些方法则侧重于更易于处理的“卡通”模型。

在可以建模为经典选择性哭泣的选择中，作者还发现了“幂律”效应。 有一些强力选择的命中和许多无力选择的争夺相结合。 根据理论，这并非完全出乎意料。 一些适合全基因组关联的人类特征，例如色素沉着，可能属于这一类别。 大多数性状变异是由于少数几个影响较大的基因所致，但有大量基因座占少数变异的平衡。 毫无疑问，随着自然选择的动力学变化，进化时间也同样如此。

但是，我们也不应迷失在基因组树中，看不到森林。 进化过程不仅受到分子尺度参数（例如重组和突变率）的影响，而且还受到生物体和种群尺度参数的影响。 一个人认为果蝇承受着不同的压力，并且与人类有着不同的历史，就像两者都来自人类一样。 音韵的 两栖动物。 人类的人口普查规模巨大，人口众多，而且在过去的10,000年来，我们的生活方式已经发生了巨大的变化。 但是作为陆生哺乳动物，我们可能会比某些物种（例如范围广泛的鸟类）表现出更多的种群亚结构。 此外，由于长期的有效种群较低，我们只能处理这么多的基因变异。 如此细微的细节扭曲了对优雅的尝试，但必须牢记这些细节。

作者总结：

总之，我们的发现建立了一个独特的，全基因组的适应性特征 D. 模拟物，表明许多氨基酸取代是有益的，并且受两类选择性作用的驱动。 通过更丰富的多样性模式摘要来避免 先验 在选择量表时，这些结论为以前的推论的结果提供了连贯的解释。 现在，看看其他地方是否也出现了类似的发现将会很有趣。 果蝇 物种，它们的重组率，有效种群数量和生态状况各不相同。

我不会仅限于此 果蝇。 由于不同的果蝇种类具有不同的分布，自然历史以及共同的祖先特征和基因，因此它们是进化的极佳实验室。 但是最终，我们将开始将目光扫过生命树上所有众多的分支。 很快。

引文： Sattath S，Elyashiv E，Kolodny O，Rinott Y和Sella G（2011）。 广泛的适应性蛋白质进化在果蝇simulans PLoS遗传学周围的氨基酸取代周围的多样性模式中很明显： 10.1371 / journal.pgen.100130

适应自然环境和不断变化的文化在一定程度上影响了人类生理学的多样性。 最近的基因组分析表明，单核苷酸多态性（SNP）与免疫应答的适应，人体形态的明显变化或对特定人群的极端气候的适应有关。 在这里，我们报告 人 GIP 根据非同义SNP（rs2291725）的分析，在人群中选择了基因座。 比较和功能分析表明，人 GIP 该基因编码一种隐秘的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）亚型（GIP55S或GIP55G），该亚型包含SNP，并且相对于已知的成熟GIP肽具有抗血清降解的能力。 重要的是，我们发现GIP55G编码为 与衍生自祖先等位基因的GIP55S相比，衍生等位基因具有更高的生物活性。 单倍型结构分析表明，衍生的等位基因a 由于积极的选择，t rs2291725在约8100年前的东亚人中占主导地位。 综合结果表明，rs2291725代表功能突变，可能有助于群体遗传学观察。 鉴于GIP信号在肠小肠和肠脂肪细胞轴的稳态调节中都起着至关重要的作用， 我们的研究突显了面对新出现的糖尿病和肥胖病流行时，了解适应对能量平衡调节的重要性。

这是具有多个运动部件的纸张。

-有基因组学（广泛的基因组）

-遗传学（侧重于一些基因及其后果）

-生物化学

-以及流行病学的一些暗示，就像医学科室的一篇论文一样

第一个观察结果是rs2291725在不同人群之间差异很大。 就像我说的，这是一个外显子上的SNP GIP。 不仅如此，它是非共鸣的，这意味着它可以改变序列最终要编码的生化分子的结构，从而改变其功能。 T等位基因是祖先的变异，而C等位基因是衍生的。 这意味着C是在T的背景下产生的突变。有一个图显示了该HNP数据集中该SNP的方差的地理分布，但我认为 HGDP浏览器 产生更清晰的显示，因此它是：

如您所见，祖先等位基因在非洲占主导地位。 在一些人群中，它是固定的。 相比之下，非非洲人口之间存在相当大的差异。 在东亚，虽然不是固定的，但衍生的变体的频率很高。 在西欧亚大陆和北非，这两种变体或多或少处于大致平衡状态。 最后，在新世界中发现派生变异体的比例相当大，但发现SNP的祖先变异体的比例要比其他非非洲人口高得多。 就像美洲印第安人是如何从东欧亚大陆的一个分支衍生而来的，祖先与衍生的等位基因共同的后裔无法解释频率差异。 有趣的是，HGDP Melanesians在数据集中具有最高的衍生等位基因频率。

无论如何，大多数分析不是使用HGDP样本进行的，而是使用HapMap的前两个阶段进行的。 在此样本中，标记密度更丰富，显然，比较几个种群要比几十个更为容易。 因此，本研究的主要比较人群是中国人+日本人（ASN），犹他州白人（CEU）和尼日利亚的约鲁巴（YRI）。 立即注意到，在HapMap数据集中的两个总体之间进行成对比较时，感兴趣的SNP GIP 与其他非同义SNP相比，在人口差异之间是非常出色的。 下图以红色显示了SNP，蓝色条形图显示了Fst的全部分布曲线（人口差异之间的比例）。 rs2291725是ASN和YRI之间的Fst差异的前0.5％。

各个种族之间的预期Fst约为0.15。 ASN与YRI的差异远不止于此，当您注意到分布的偏差时，这一差异就更大了。 碰巧的是，此SNP上也有HapMap3数据。 它并没有为HGDP增加多少价值，但确实证实了以下一般结论：

人口描述符：
ASW（A）： 美国西南部的非洲血统
CEU（C）： 来自CEPH集合的具有北欧和西欧血统的犹他州居民
CHB（H）： 中国北京的汉族
冠心病（D）： 科罗拉多州丹佛市的华人
GIH（G）： 古吉拉特印第安人在得克萨斯州休斯敦
JPT（J）： 日本东京的日语
LWK（L）： 肯尼亚Webuye的Luhya
MEX（M）： 加利福尼亚州洛杉矶的墨西哥血统
MKK（K）： 肯尼亚金雅瓦的马赛人
TSI（T）： 意大利的托斯卡纳
YRI（Y）： 尼日利亚伊巴丹的约鲁班

现在，他们已经在SNP的种群变异之间建立了关系，那么SNP周围的结构又如何呢？ 请记住，SNP是一对碱基对。 T在祖先状态，C在派生状态。 SNP侧翼的变异模式。 GIP 可以告诉我们很多。 他们发现的是：

–非洲人在T等位基因周围有几种不同的单倍型。 单倍型只是一组相关标记

–东亚人的C等位基因似乎嵌入了一个单倍型或一组标记中

–有很多 连锁不平衡 东亚人的C等位基因周围

在东亚人中 H 和 卫生系统 与选择（如果不一定暗示）一致。 一个合理的情况是，C等位基因最近受到了自然选择的强烈冲击，而等位基因的频率上升得如此之快，以至于选择性扫频拖延了基因组的侧翼区域。 这将使相关人群（东亚人）中该基因区域的差异均一，因为其他许多单倍型的比例也会下降。 为了显示这里正在分析的三个HapMap种群中各个单元型的关系，他们产生了一个无根的树。 请注意，嵌入派生变体的单倍型仅具有亚洲人和欧洲人，并且自身位于单独的分支上：

我在上面指出，只是因为在基因组的这一区域中存在许多连锁不平衡和单倍型嵌段结构，但这并不一定意味着它是自然选择的目标。 可能有随机现象产生了这些结果，因此我们的推论将是假阳性。 为了检查这一点，他们运行了几种模型和模拟，这些模型和模拟在中性（非选择性）条件下改变了人口统计参数，对于亚洲样本，iHS分数通常不如感兴趣的SNP分数低。 这不能“证明”人口统计学不能解释这些结果，但是它确实比以前更可能将概率转移到自然选择上。

上面提供的间接证据是，衍生的等位基因相对较近地上升到频率（通常LD随着时间的推移而迅速衰减，因此这些测试可以检测到更多的近期选择性事件或人口统计学事件）。 他们在中性参数下进行了模拟，对于衍生的单倍型的频率，各个种群要达到我们看到的值需要100-500,000年（从最初的突变基因拷贝开始）。 后一个数字超出了现代人类的范围，而前一个数字可能早于“走出非洲”事件。 随着时间的推移保留如此多的单倍型结构是不可行的，因为世代的重组破坏了标记之间的关联。 利用重组速率，该速率将缓慢降解基因组中的长单倍型，作者推断，C等位基因及其单倍型的频率开始升高，距现在大约12-2,000，XNUMX年。

为什么在过去的10,000年中等位基因会增加频率？ 作者将游戏抽象化了：农业兴起后，人类转向了不同的初级生产方式。 这就是作用 GIP 产生具有调节我们生物化学作用的肽的过程是相关的。 GIP是 在肠道中发现的一类激素 肠降血糖素:

肠抑素是一组胃肠激素，即使在血糖水平升高之前，也会导致进食后从Langerhans胰岛的β细胞释放的胰岛素数量增加。 它们还通过减少胃排空来减慢营养物质向血流中的吸收速度，并可能直接减少食物摄入量。 如预期的那样，它们还抑制胰高血糖素从朗格汉斯岛的α细胞中释放。

胰岛素增加会降低血糖。 糖尿病是胰岛素释放机制的失灵，因此由于个人不摄取其葡萄糖，血糖开始上升。 胰高血糖素 具有相反的作用，增加血糖。 但是，仅仅因为与该通路相关的基因的外显子区域中的非同义位置发生了变化，并不意味着 一定 影响左侧所示的路径。 为了使自然选择具有吸引力，它需要对某种具体的生物过程产生影响（除非我们正在谈论某种形式的基因组内部竞争）。

事实证明，rs2291725实际上位于GIP肽的主要编码区之外。 要使其成为功能变体，还需要更多的故事。 事实证明，还有其他较不常见的变体，可以通过对此SNP，GIP55S和GIP55G进行更改来进行修改。 第一个由祖先的T等位基因产生，第二个由衍生的C等位基因产生。 GIP55S和GIP55G也可在肠中找到，尽管它们仅占总GIP的百分之几。

但是，这里变得非常有趣： 从长远来看，GIP55G表现出更多的生物活性。 换句话说，通用GIP或GIP55S（祖传变体）似乎更有效。 它们已经从基于更广泛基因的功能意义的假设转变为过去10,000年中T→C转换之间的联系。 事实证明，与不使用GIP55G的患者相比，使用GIPXNUMXG的患者具有更强的胰岛素反应，因此降血糖速度更快。

弄清楚它的去处并不需要天才。 在我们这个时代，胰岛素反应与碳水化合物之间的关系充满了烦恼。 但是我们已经怀疑，碳水化合物通过改变基因组中的拷贝数来重塑人类基因组。 淀粉酶基因。 有趣的是，派生的变体尚未修复。 也就是说，它并没有取代祖先的变体。 这可能是由于支配地位，因此一份副本几乎与两份副本一样有效，或者可能是由于某种形式的均衡选择所致，这是作者在本文中建议的。 现在是时候进行讨论了，让作者自己讲话。 他们很好地开始了：

基于基因年龄估算和生化分析，我们的研究揭示了一个功能突变，该突变与约8100年以前的东亚人群中GIP基因座的选择以及隐性GIP同工型的存在有关。 具体而言，我们表明人类GIP肽的库存最近有所不同，个人可以表达具有不同生物活性特征的GIP同工型（GIP，GIP55S和GIP55G）的三种不同组合。 未来研究这种表型变异如何影响不同饮食对血糖和脂质稳态的影响，以及人类的生理变异可归因于先前在GIP位点的基因-环境相互作用，这对于更好地了解人类对能量平衡的适应性至关重要规定。

正如我上面观察到的，许多研究人员具有生物医学背景，而美国国立卫生研究院正在为此提供资金。 进化人类学的发现尽管十分谨慎，却十分有趣并且引起了人们的浓厚兴趣。 但是我认为这不会发生任何事情：

尼尔（Neel）大约在50年前假设，先前的生理适应与现代环境之间的不匹配会导致健康风险，因为为该生物体适应性或生殖成功而选择的祖先变体可能并不是新环境下个体健康的最佳选择。 ……为了支持这种节俭的基因型假说，人类和家鼠的许多基因被暗示与农业社会的出现共同进化……饮食的快速变化与许多人类对人类生存的有害影响有关。人口...从概念上讲， GIP55C单倍型携带的抗血清GIP103G可能对患有以下疾病的个体有益 不受限制地获取食物 通过防止严重的高血糖症在许多农业社会中提供营养。 随着这些社会中选择压力的变化，古老的GIP103T单倍型可能已经成为一种责任，并在新环境中丧失了适应性。 此外，我们推测，目前在东亚人中选择GIP可能会导致主要种族之间糖尿病风险的异质性……。

您是否认为，过去一万年来，汉族人比非洲人拥有丰富的食物？ 还是比起欧洲人？ 印度人的食物比非洲人多吗？ 新世界的人口处于粮食匮乏的环境中吗？ 作为进化论的解释，这没有任何意义，因为人类大多数历史的稳定状态一直是其中的一种。 马尔萨斯主义. 少数人有很多食物，因此，肥胖与财富联系在一起。 另外，人们可以想象，社会在生产方式之间的过渡会出现一个时期，即土地会过剩，食物也很多。 但是在历史的大部分时间里，生活都是艰辛的。 这简直是​​一个令人难以置信的故事。 此外，该SNP不能解释糖尿病的大多数变异。 南亚人在世界上的发病率最高，但他们在衍生出的变异中所占的比例却很高。 我本人是CC（衍生）基因型的患者（我刚刚在23andMe进行了检查），并且我有家庭患糖尿病的风险，因此，我知道在个人风险评估中，这些发现对我自己的意义不容忽视。

可能不会有一种基因可以解释糖尿病或肥胖症等。 我们已经知道了这一点，但是正在发生一个奇怪的歌舞uki剧场，研究小组在其中假装一个场所的重要意义，因为它将如何看待您不在或解释其中的〜1％的资助机构。琐碎的预测值特征的方差？ 但是，通常他们在讨论中很诚实，以至于建议将一项发现纳入更广泛的认识之中……就像数百个其他感兴趣的基因一样！

本文是人类进化史的一部引人入胜的作品。 他们没有一个好的故事，但是它们的结果需要集成到更大的框架中。 但是，这篇论文也是当今科学文化的一个故事，受到生物医学相关性的驱动，而这些相关性通常只是幻影。

引文： Chang CL，Cai JJ，Lo C，Amigo J，Park JI＆Hsu SY（2010）。 欧亚人群中肠降血糖素基因的适应性选择。 基因组研究PMID： 20978139

干耳垢表型的表达取决于AA基因型，它具有隐性表达。 因此，在等位基因频率为A〜0.50的人群中，干耳垢表型的频率为〜0.25。 在A等位基因频率为〜0.20的人群中，干耳垢表型的频率为〜0.04。 在欧洲人后裔中，干耳垢表型的比例低于〜5％。 由于隐性表达，虽然日语和汉语中的少数人应该表现出湿润的耳垢，但有趣的是，ALFRED数据库表明，韩国人固定了A等位基因。 相反，在非洲，G等位基因似乎是固定的。

所以问题是：为什么？ 一份新的论文 分子生物学与进化 有人认为，自人类离开非洲大约100,000年前以来，等位基因频率差异是正向选择的函数。 自然选择对一个人的影响 ABCC11 SNP确定耳垢类型:

非同义单核苷酸多态性（SNP），rs17822931-G / A（538G> A; Gly180Arg） ABCC11 该基因决定人类耳垢的类型（即湿润或干燥），并且是东亚和非洲人群之间最有区别的非同义SNP之一。 最近对全基因组进行阳性选择的扫描显示，一个基因组区域跨越 ABCC11, 朗普2及 新加坡航空1 东亚人已经对这些基因进行了选择性扫描。 考虑到潜在的功能重要性以及位于该区域的SNP的种群分化，rs17822931是经过地理限制的正向选择的最合理的候选多态性。 在这项研究中，我们通过分析非洲（HapMap-YRI）和东亚（HapMap-JPT和HapMap-CHB）人群中位于rs17822931侧翼的两个微卫星基因座，估算了东亚人rs17822931-A的选择强度或选择系数。 假设采用隐性选择模型，基于聚结的模拟方法表明，rs17822931-A的选择系数在东亚人群中约为0.01。，以及使用伪采样变量进行的模拟实验显示，rs17822931-A的突变发生在2006年以前（95％可信区间，介于1023到3901代之间）。 此外，我们显示，绝对纬度与rs17822931-A在亚洲，美洲原住民和欧洲人口中的等位基因频率显着相关，这暗示rs17822931-A的选择性优势与对寒冷气候的适应性有关。 我们的结果提供了一个惊人的例子，说明本地适应如何在人类特征的多样化中发挥重要作用。

周围地区 ABCC11 随着对自然模式检验的预测，自然选择测试的出现正在受到审查。 连锁不平衡 （LD）。 LD基本上是在测量基因组中遗传变异与预期偏离的关联。 一种 选择性扫描 倾向于在自然选择的目标周围产生大量LD，因为当相关等位基因频率增加时，其邻居也会 搭便车 沿着。 搭便车的过程意味着，在一个种群中，您可能会看到基因组区域，这些区域显示出相关的长序列。 单核苷酸多态性 （SNP），单倍型。 最初的选择性事件可能会产生一个非常长的均质块，随着时间的推移，该变异会通过重组和突变而破裂，因为变异会被注入到基因组中。 LD的范围和衰减可以帮助我们评估选择事件的时间和强度。

但是LD可以通过自然选择以外的其他过程出现。 例如，想象一下，非洲人和欧洲人的人口在给定的一代中混合在一起。 平均而言，欧洲人和非洲人的基因组成不同，因此，由于重组只会缓慢地打破欧洲人和非洲人祖先的基因组区域之间的物理联系，因此第一代人的LD会比预期的多。 LD的衰减则可以使人感觉到 混合后的时间 以及选择。 不仅如此，随机的人口事件和过程也很重要，并且可能推动LD的出现。 考虑一个瓶颈，其中单基因型的频率仅由随机遗传漂移驱动。 这些替代方案的详细信息在2009年的论文中进行了探讨 地理在人类适应中的作用.

所有这些都是以下事实的序言： 周围有很多LD ABCC11。 以下是HapMap群体的可视化效果：

从左到右，您会看到中国和日本人，犹他州白人和尼日利亚的约鲁巴人。 的绝对值 D' 〜0表示存在连锁平衡； 在整个基因组中没有等位基因非典型过度相关的默认或无效状态。 这里的轴是周围的SNP的成对组合 ABCC11，重点关注rs17822931，这是一个非同义的SNP，似乎是耳垢和其他表型差异的可能功能来源。 就LD等级排序而言，结果并不令人惊讶，在整个基因组中，东亚人的LD往往比欧洲人多，而欧洲人的LD比约鲁巴人多。 部分原因可能是人口历史的函数，非洲以外的连续瓶颈模型将假定，漂移和其他随机作用力将对东亚人的基因组产生比欧洲人更强的影响。 但这似乎不可能是这里的全部。 注意新大陆以及大洋洲等位基因频率的变化。 一些美洲印第安人种群在rs17822931上祖先G等位基因的频率似乎更高。 上图更容易理解，Y轴显示给定位置的杂合程度。 GA是杂合的，GG是纯合的。 非洲人往往比非非洲人表现出更多的杂合性，但请注意，在17822931年rsXNUMX附近，东亚样本的杂合性急剧下降。 ABCC11。 请记住，在二元模型中，随机交配群体的杂合度往往不会超过0.50（尽管在选择性育种中，F0.50代的杂合度可能会超过1）。

本文的主要发现超出了以前的了解，似乎是：a）一个东亚人如何在rs17822931处以高频率的AA基因型到达的明确模型，以及b）气候与A频率之间的相关性我会稍等一下，但第一点呢？ 利用两种变化的性质 微卫星 在东亚人感兴趣的SNP的侧面，并采用隐性选择模型，作者认为A等位基因的频率开始升高，距今约50,000年前，并且选择系数为每代〜1％。 对于选择参数而言，这是一个重要的值，并且鉴于该时期前后将非非洲人分为西部和东部群体而定的时机是可能的。

但老实说，我对此表示怀疑。 置信区间不会激发信心，据我所知，对于隐性性状的选择应该表现出较少的连锁不平衡。 在低频情况下，自然选择对等位基因的影响很小，因为它在杂合子中主要被“掩盖”，因此在很长一段时间内其比例才开始更快地上升。 在这段时间内，重组将有时间在SNP周围切成单倍型，从而缩短了统计上相关的单倍型模块的长度。 而且，作者们自己似乎并不相信耳垢的表型本身就是选择的目标，因此从我的立场来看，耳垢的隐性表达模式应该不那么重要。

围绕着基因的想法 ABCC11 可能与适应寒冷有关，这是暗示性的，但人类人类学家认为，几乎每个东亚的显着特征都与寒冷有关。 您会发现，广东人居住在冰屋中，经历了各种各样的适应严酷条件的适应活动。 现实情况是，今天的中国，韩国和日本大部分地区都是亚热带的。 无论如何，最后一个图显示了多个谱系之间的相关性。 早些时候，他们发现，通过比较人类与其他灵长类动物在该区域周围的变异，非洲人似乎需要进行纯化选择。 这意味着存在约束，以使中性力不会改变功能上重要区域的频率。 众所周知，非洲人平均比非非洲人更具多样性，这可能是因为后者是前者的样本，但在少数基因上却是相反的。 这很可能是由于人类离开祖先非洲环境后功能约束的放松。 这对于rs17822931显然是正确的； 大多数非非洲人口都表现出一定的杂合性。 在这里，东亚人的等位基因频率几乎固定，这是个例外，而不是常规。 最后一个图中的回归线在统计上都是显着的。 有趣的是，欧洲人和美洲原住民中，得出的A等位基因的纬度和频率之间有特别强的相关性。 相反，亚洲人口之间的关系较弱。 亚洲ALFRED样本之间的纬度差异只能解释等位基因频率差异的17％。

但是，我们不应该仅凭此证据就允许假说上升或下降。 毕竟，在过去的10,000人中，可能有大量的人口流动。 也许 特别 在东亚，汉族南部的扩张可能触发了泰国和越南人民从华南地区迁移到东南亚大陆。 适应的最佳证据将出现在混合人群中。 推测那些高纬度地区的人比低纬度地区的人具有更高的AA基因型频率。 与其将种群分为三个粗略类别，不如使用从STRUCTURE或ADMIXTURE派生的祖先量子作为自变量的更复杂的处理方法，将很有用。 记住，适应应该显示出祖先与表型脱钩的证据。

最后，我必须指向讨论的这一部分：

rs17822931-A的选择优势的原因是什么？ 尽管人们对耳垢的生理功能了解甚少（Matsunaga 1962），但是干耳垢本身不太可能提供实质性的优势。 rs17822931-GG和GA基因型（湿耳垢）也 与腋臭渗透密切相关，表明ABCC11蛋白在腋生顶泌腺中具有排泄功能（Nakano等，2009）……，

我真的不知道这意味着什么。 所以我查了一下。 这是我发现的 腋臭与湿耳垢类型有很强的联系，通过对它们的基因分型来确定 ABCC11 基因:

人体中的分泌腺和/或内分泌腺会引起异味，尤其是来自腋生和耻骨顶腺的异味。 与其他哺乳动物一样，气味可能对异性有类似费洛蒙的作用。 尽管气味不会影响健康，但腋臭（AO）是一种状况，无论其强度如何，个人对其腋臭感到不舒服，并且可以去医院就诊。 可以根据需要进行去除腋窝的手术。 AO可能是一种寡聚性状，其中rs17822931占了大多数表型变异，而其他未知的功能性变异则占了其余部分。 然而，尚未开发出明确的诊断标准或客观的测量方法来表征气味，并且个人是否患有AO主要取决于他们的评估和/或检查者的判断。 人体气味可能是由于皮肤细菌将前体分解为刺激性气味而引起的。

也许该论文的标题应该是“为什么野蛮人闻起来不好”？ 无论如何，关于韩国遗传学的书名的想法是：“最不臭的种族。” *

引文： Ohashi J，Naka I和Tsuchiya N（2010）。 自然选择对确定耳垢类型的ABCC11 SNP的影响。 分子生物学与进化PMID： 20937735

*我指的是 最干净的比赛.

其中有些不足为奇。 发病年龄 初潮 在世界许多地方都在下降。 我怀疑这主要是由于营养改善，但是这种转变的结果是某些女性较早生育。 作者对较高的生育率与较低的智力之间的密切关系感到紧张，但注意到财富和收入的模式不同且更为复杂。 关键是看教育。 无论您是否相信智力在任何实质性的具体意义上是否存在，聪明的人更有可能接受更多的教育，并且有一个相当常识性的原因为什么投资更多的学校教育会降低您的生育能力：您只是放弃了一些生育高峰期，尤其是女性。 您越受教育阶梯的影响越大，反犹太主义的文化和实践压力就越强（由于女性在生育方面的生物学中心地位，后者对女性而言是一个沉重的负担，但男性和女性都受前者的影响）。 就像宗教一样，即使差异没有生物学意义，因为您认为关联是虚假的或拒绝特质的存在，也可以假定父母和亚文化将价值观传递给后代。 如果高等教育与反纳粹主义有关联，那么如果后代人不要感到惊讶 放弃高等教育。 他们的父母是更有可能避免这种情况的人。

我们生活在有趣的时代。

尽管进化论的最初数学理论家，特别是RA Fisher和Sewall Wright，对进化论的形成至关重要。 现代新达尔文主义综合，他们的正式框架并非没有来自主流内部的批评者。 恩斯特·迈尔（Ernst W. Mayr） 著名的拒绝 “豆子袋遗传学” 英国的RA Fisher和JBS Haldane专门提出了一种观点，即可以用独立于性状的单个遗传元件构建进化模型。 作为生态学家和博物学家，梅尔（Mayr）认为，该框架缺乏生物学在现实世界中表现出来的必不可少的整体或整体方面。 毕竟，选择完全取决于整个生物体的适应性。 自这些辩论以来，我们已经走了很长一段路。 早期争议的问题之一是，由于实验和观察进化生物学的原始性质，它们没有得到足够的经验证据支持。 分子生物学改变了这一点，现在基因组学的兴起也改变了游戏规则。 基因组学从根本上体现了进化变化的具体体现，即生物基因组的结构和变异。

一份新的论文 PNAS 是新旧事物的完美“融合”， 多效性的基因组模式和复杂性的演变:

多效性是指影响多种不同表型特征的单一突变或基因现象，在生物学的许多领域都具有广泛的意义。 由于其多方面的重要性，尽管几乎没有经验基础，但对多效性也进行了广泛的建模。 分析大量酵母，线虫和小鼠突变体的表型，我们在此描述多效性的基因组模式。 我们表明，对于大多数基因来说，由于缺失基因而导致的性状变化很小，而基因与性状之间的关系具有高度的模块化性。 基因对性状的表型作用的标准化大小与不同基因的可变SD近似正态分布，这令人惊讶地观察到，影响更多性状的基因具有较大的每性状作用。 这种缩放特性以非线性的方式抵消了多效性相关的适应率降低（即“复杂性成本”），从而为中等复杂性而不是低复杂性的生物体提供了最高的适应率。 有趣的是，观察到的缩放指数落在使最佳复杂度最大化的狭窄范围内。 总的来说，全基因组的多效性低，高模块化和更高的性状效应的全基因组观察需要对多效性理论模型进行重大修订，这表明多效性不仅允许而且促进了复杂性的发展。

本文的基本目的是测试进化遗传学的较旧理论模型及其与之的关系和依赖性。 多效性 针对新的基因组数据集。 在 自然选择的遗传理论 RA Fisher提出了一个模型，其中所有突变都会影响每个性状，并且突变的影响大小显示出 均匀分布。 费舍尔（Fisher）追随，进化遗传学家H. Allen Orr十年前发表了一篇论文， 适应和复杂性的代价，它认为“……适应率的下降速度至少与n-1一样快，其中n是组成生物体的独立特征或维数。” 这就是“复杂性的代价”，这是本文的核心内容。 PNAS.

为了凭经验探索这些问题，作者查看了五个数据集：

–酵母形态多效性，是基于对单倍体野生型细胞和279个单倍体突变株中每种缺乏不同非必需基因的4,718种形态特征的测量（这也产生了定量测量）

–酵母环境多效性，是基于22种不同环境中相同集合的酵母突变体相对于野生型的增长率

–酵母生理多效性，是基于综合酵母基因组数据库（CYGD）中记录的120种文献记载的基因生理功能

–线虫的多效性，基于44个早期胚胎发生性状的表型 秀丽隐杆线虫 用全基因组RNA介导的干扰治疗

–小鼠多效性，基于在小鼠基因组信息学（MGI）中记录的基因敲除小鼠中308形态和生理特征的表型

第一个图显示了调查结果。 您会在每个数据集中看到受给定基因突变影响的性状的平均值和中位数，以及效应的分布。 立即得出两个结论：1）大多数基因仅与少数几个性状有关，2）很少基因与许多性状有关系。 您还可以看到多效性影响的基因百分比很小。 这似乎立即可以简化表格，简化了一个突变体变体在复杂生物的整个性状中产生变化的假设。 另外，效果似乎没有显示出均匀的分布。 相反，它们偏向于最小或琐碎多效性的基因。 从文字：

我们在全基因组范围内的结果呼应了最近从鱼类和小鼠定量性状基因座（QTL）研究中进行的小规模观察……以及从蛋白质序列进化中得出的推论……并揭示了真核生物低多效性的一般模式，这与某些常见现象形成了鲜明的对比。在理论上使用过的模型……假定普遍的多效性（即每个基因都会影响每个性状）

那么，如果理论模型是错误的，那是正确的？ 在本文中，作者认为，多效性似乎具有模块化的结构。 就是说，突变倾向于对相关性状集产生影响，而不是对性状的随机分布产生影响。 当我们考虑突变的适应性含义时，这一点很重要，因为如果影响不是模块化的，而是随机分布，则推定为 遗传相关 这更有可能在特征值的方向变化上起到抑制作用。

图2显示了其数据集中的高度模块化：

既然我们已经确定了突变倾向于具有聚集效应，那么它们的分布又如何呢？ 费舍尔的原始模型假定分布均匀。 第一个数据集是面包酵母的形态特征，具有定量指标。 他们使用279个形态特征的结果，拒绝了均匀分布的假设。 实际上分布更接近 正常，具有集中趋势和关于模式的差异。 其次，他们发现效果大小的标准偏差也相差很大。 许多统计模型都假设不变的标准偏差，所以这不是最初的假设就不足为奇了，但是我怀疑许多人会惊讶地发现该假设无效。 问题是：这有关系吗？

是的。 在所探索的参数空间内，可以计算出距离，我们可以使用该距离来测量突变的影响。 面板C至F示出了距离作为多效作用的函数。 左面板是 欧氏距离 而右边的面板是 曼哈顿距离。 前两个面板显示了从其数据集生成的参数值的结果。 后两个面板使用随机生成的假设正态分布的效果大小。 最后两个面板使用随机产生的效果大小，并假设一个恒定的标准偏差（与标准偏差的经验分布相反）。

要将这些经验结果与理论模型联系起来：有一些特殊的缩放参数，早期模型的值 假定，但现在可以根据实际数据集进行计算。 事实证明，经验缩放参数值与假定参数值有很大不同，并且这改变了一个从理论模型生成的推论。 根据经验计算得出的值b = 0.612，它是等式右侧的指数，该指数在参数空间内生成距离。 根据文本：“不变的总效应模型……假设总效应大小恒定（b = 0，而欧几里得叠加模型……假设每个受影响性状的恒定效应大小（b = 0.5）。” 请注意每个值的口头含义，而不是看数字值。 他们在经验数据中发现，每个受影响的性状都有不同的效应大小。 在本文中，作者发现影响更多性状的基因在每个性状上的影响更大，这似乎是b> 0.5的事实的结果。 具有效果大小的正态分布和效果大小的标准偏差的方差。

所有这些都使我们回到了一个大问题：是否存在复杂性的代价？将真实参数代入由Fisher提出并由H. Allen Orr等人扩展的理论框架中， 他们发现复杂性的代价消失了。 突变不会影响所有特征，因此，更复杂的生物不会受到多效性突变的不成比例的影响。 不仅如此，由于相似性状更可能在适应性中受到类似的影响，多效性的模块性可能会降低由于突变引起的相反适应性隐含的风险。 上图中总结了这些见解：

真正要关注的是面板A。如您所见 当涉及到适应率时，复杂性是一个甜蜜的地方。 相反，较早的模型并没有随着复杂性而单调降低适应率，而是一直增加到等值，然后再降低。 至少在经验验证的缩放指数范围内。 这很重要，因为 我们看到我们周围都有复杂的生物。 当理论与观察性现实不一致时，我们不得不怀疑理论的用途是什么（这里是在看你的经济学家！）。 通过将经验结果重新插入理论中，我们现在有了一个更丰富，更强大的模型。 我将让作者完成：

首先，多效性通常很低，这意味着像哺乳动物这样复杂的生物体中的突变通常不会同时影响许多特征。 其次，高模块化降低了随机突变有害的可能性，因为该突变很可能会影响同一方向上的一组相关性状，而不是随机方向上的一组不相关性状……这两个特性大大降低了突变的有效复杂性有机体。 第三，当在较复杂的生物体中发生的有益突变比在较不复杂的生物体中发生有益的突变时，更多的多效性突变（即，b> 0.5）的更大的性状效应量会导致更高的固定概率和更大的适应性增益。 这些作用抵消了更复杂生物体中有益突变的较低频率……导致具有最高适应性的有效复杂性处于中等水平。 他们一起解释了为什么尽管复杂性付出了代价，复杂的生物仍可能进化。 由于多效性的缩放性质，有效复杂度为中等水平的生物比有效复杂度为低水平的生物具有更高的适应率，因此，多效性可能促进了复杂性的发展。 根据经验观察到的缩放指数b的有趣发现是否落在提供最大最佳复杂度的狭窄范围内，是自然选择进化性的结果还是其他进化过程的副产物……需要进一步的探索。

引文： Wang Z，Liao BY，＆Zhang J（2010）。 多效性的基因组模式和复杂性的演变。 美国国家科学院院刊PMID： 20876104

图片提供：Moussa Direct Ltd.， http://evolutionarysystemsbiology.org

长期以来，人们一直将Ashkenazi犹太人（AJ）视为一种遗传隔离株，但仍不清楚种群的瓶颈，混合或正向选择如何影响其遗传结构。 在这里，我们分析了一个大型的AJ队列，发现相对于欧洲人而言，连锁不平衡（LD）和按血统身份更高，这与分离株的预期相同。 然而，自相矛盾的是，我们还发现了更高的遗传多样性，这是年龄更大或更混合的群体的标志，而不是长期分离的群体的标志。 最近的报道重申，AJ人群与其他犹太散居人口具有相同的中东血统，但同时也表明，与其他犹太人相比，AJ人群是欧洲人中混血最多的人群。 我们的分析确实表明，与以前的Y染色体分析相比，欧洲掺混物含量更高。 此外，我们还显示，混合物与高LD直接相关，这表明混合物已增加了AJ人群的遗传多样性和LD。 此外，我们应用了扩展的单倍型测试来确定阳性选择是否可以解释AJ流行疾病的水平。 我们确定了选择中的乳糖和酒精耐受性相关的基因组区域，尽管我们找到了一些AJ流行疾病位点阳性选择的证据，但这些疾病中大多数的发生率较高可能是瓶颈后遗传漂移的结果。 因此，AJ人群显示了过去的建国事件的证据； 然而，混合和选择也极大地影响了其当前的遗传组成。

Ashkenazi犹太人的样本量约为400，而他们的样本数量约为700,000。 就像我说过的那样，犹太人与其他人群的关系确实不是本文的核心内容，而是从春季开始的早期版本，但其中有PCA情节（对不起。 Mike），该 罢工 条形图，以及从Fst统计数据得出的系统发育树。 再次提醒您，PCA向您展示了数据中遗传变异的最大独立组成部分。 条形图具有一组祖先种群，这些个体是其祖先组成的。 最后，Fst测量遗传变异的种群组成之间。 两个种群的Fst越大，遗传距离就越大。

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作者使用德鲁兹人和巴勒斯坦人作为中东祖先的参考文献，作者估计欧洲人与阿什肯纳兹犹太人的混血约为30-55％。 这与以前的研究处于同一水平，因此不足为奇。 正如我在之前的帖子中所述 作者可以以完全不同的方式得出相同的结果。 据我所知，这些作者倾向于强调，在遗传距离上，阿什肯纳兹犹太人更接近欧洲人，而不是黎凡特阿拉伯人。 当然，这类声明必须谨慎处理。 阿什肯纳兹犹太人和托斯卡纳人之间的遗传距离不到什锦犹太人犹太人和俄罗斯人之间的遗传距离，而犹太人-俄罗斯人的遗传距离比犹太人-巴勒斯坦人的遗传距离大约50％。 请记住，有大量的间接证据表明 托斯卡纳 也许他们本身是意大利半岛的土著居民和近东方人之间的一个相对较近的杂居人口。

本文所做的一件事是反驳任何强有力的断言，即阿什肯纳兹犹太人是遗传上同质的种群，它经历了强大的瓶颈。 基本上，犹太疾病只是操作近交的结果，这种想法是当遗传变异从一个种群通过低有效种群规模消失后发生的。 关键在于，阿什肯纳兹犹太人和欧洲外邦人的杂合性比较。 前者实际上比后者更杂合。 从先前的研究中有一些证据表明，Ashkenazi犹太人的长期有效人口规模不一定很小，因此这并不令人感到意外。 请记住，杂合性仅是指某个位置杂合的个体所占的比例。

成为杂合体的一种方法是自然掺合。 请记住，许多基因之间的种群不同。 例如，有一个色素沉着基因 SLC24A5，所有欧洲人都在一个州，而所有西非人都在另一个州。 自然地，非裔美国人在这个基因座上比祖先群体表现出更多的杂合性。 Ashkenazi犹太人的情况不太极端，因为两个父母群体在遗传上更接近，但这一原则仍然成立。

最近遗传上不同人群之间混合的结果是高水平的 连锁不平衡，是整个基因组中不同基因座的等位基因的非随机关联。 为什么？ 在许多基因中，两个种群可能非常不同。 后代从一个亲代那里继承了一半的基因组，而从另一亲代那里继承了一半，而亲代则传给了他们的后代特定等位基因的关联。 染色体上可能存在一组欧洲独特的等位基因，以及一组非洲独特的等位基因，因此在杂种个体中，这些等位基因在各个基因座之间都具有很强的相关性。 这些关联会随着时间的流逝而细分 重组。 该过程的规律性可以作为一个时钟，用来测量自混合以来的时间。 非裔美国人被用来校准自中国西部维吾尔人与西方和东方欧亚混血人混合在一起以来的时间。 我认为本文的作者没有这样做，因为与上述两个例子相比，祖先的种群在遗传学上相当接近，因此首先存在的连锁不平衡现象较少。

在阿什肯纳兹（Ashkenazi）犹太人中，他们发现比欧洲人更多的连锁不平衡以及更长的连锁不平衡。 单倍型。 这可能是人口瓶颈的结果，漂移可能会导致基因组区块频率升高，但正如他们在论文中指出的那样，这可能会降低杂合性。 那么自然的推论是不同种群之间的混合可以解释这两个数据点。

但是，让我们开始追逐吧。 Ashkenazi犹太人中哪些基因表现出自然选择的特征？ 更确切地说，基因组的哪些独特区域表现出自然选择的特征？ 他们使用了基于标准单倍型类型的方法。 基本上，您正在寻找基因组中相关等位基因长块的区域，这是一种选择性清除的迹象，这是由于一个偏爱的变体沿着侧翼基因组区域拖曳的缘故，因为它的频率快速上升，其速度比重组破坏的速度快。协会。 由于重组的确会随着时间的推移而破坏关联，因此您需要相对较新的选择性扫描以使用这些方法检测它们。 由于犹太人，尤其是阿什肯纳兹犹太人，是相对较新的历史记录，因此时间安排对于犹太人的扫荡不成问题。 但是另一个因素是，他们使用的两个主要测试EHH和iHS都不擅长进行刚刚开始的扫描。 EHH适用于几乎完成的扫描，因此所选等位基因的频率接近100％。 iHS最好是中档值。 通过结合使用这两种技术，他们发现与阿什肯纳兹犹太人特征性疾病有关的六个基因具有自然选择的特征。 自然选择是不言而喻的，因此似乎一直在发生这种疾病只是该疾病的副作用或副产品 适应.

他们发现的最强烈的信号是 醛脱氢酶2。 欧洲人最强烈的信号， LCT，在Ashkenazi犹太人中找不到。 但是 LCT 在欧洲人中发出强烈信号？ 许多南欧人口的派生频率很低 LCT 等位基因，表明他们尚未受到乳糖酶持久性的强烈选择。 这些是与阿什肯纳兹犹太人在基因上接近的相同种群。 作者认为，犹太人和欧洲人的混合物发生在派生物扫掠之前。 LCT 等位基因，但似乎更合理的是，Ashkenazim与欧洲人口（例如意大利人）混合在一起，而这些人并没有表现出太多的乳糖酶持久性。 至于 醛脱氢酶2，该位点的遗传变异与酒精中毒之间的关联是众所周知的，并已被用来解释该疾病的犹太人患病率低。 在这种情况下，作者认为免受酒精中毒是自然选择的积极副作用：

尚不清楚驱动ALDH2基因座选择的机制，但是在该选定区域内可能的选择靶标是TRAFD1 / FLN29基因，它是先天免疫系统的负调节剂，对于控制对细菌和病毒感染的反应很重要（49）。 TRAFD1 / FLN29可能在对病原体的免疫反应中赋予了选择性优势，也许接近犹太人从巴比伦被囚禁返回以色列的时候。 尽管尚不清楚选择机制，但这仍然是一个公认的已知表型的推定选择区域的杰出例子。

许多其他基因座自然没有显示出自然选择的特征。 但是这种工作是探索性的，并且其技术的力量是有限的。 实际上，我们似乎在理解犹太人的系统树上走得很远，并且我们终于掌握了可能修剪树枝的外在参数。

引文： 史蒂芬·布雷（Steven M.Bray），珍妮佛·穆勒（Jennifer G.Mulle），安妮·多德（Anne F. 阿什肯纳兹犹太人口PNAS的创始人效应，混合和选择的签名： 10.1073 / pnas.1004381107

相关新闻： 约翰·霍克斯, 关于阿什肯纳兹人口历史的新数据.

图片来源：Wikimedia

当先前孤立的种群相遇并混合时，所得的混合种群可受益于多种遗传优势，包括遗传变异增加，新基因型的产生和有害突变的掩盖。 这些混合物的好处被认为在生物入侵中起着重要的作用。 相反，其本地范围内的种群经常保持分化，并由于隔离而经常遭受近交性抑郁症的困扰。 尽管掺混剂的优势对于经历了最近瓶颈或面临新的选择压力的引入种群显而易见，但为什么原生种群无法从掺混剂中同样受益，这一点尚不十分清楚。 在这里，我们认为，近期侵略者暂时失去局部适应能力，从根本上改变了掺和物的适应性后果。 在本地人群中，针对局部适应基因库的稀释度进行选择可以抑制不受限制的混合，并加强种群隔离，这是预期水平的近交抑制。 我们表明尽管近亲繁殖严重低迷，但还是选择了混合剂，因为局部适应的好处大于近亲繁殖的成本。 相反，尚未建立本地适应模式的引进种群可以自由地获得混合的好处。 混合可以有很强的选择，因为它可以立即消除近亲父母群体中积累的近亲抑郁症。 Silene的最新研究表明，与引入后混合相关的近交抑郁降低可能有助于增强入侵种群的适应性。 我们假设在本地适应的人群中，本地适应的收益与近亲繁殖成本的平衡，而近亲繁殖成本可能部分是由于本地适应本身的隔离效应而产生的。 近亲入侵期间的近亲交配成本可以显示出来.

首先，植物是探索进化遗传学的好模型。 当涉及到不同类群之间基因流动的障碍时，它们并没有哺乳动物或典型的四足动物所限制。 杂交很普遍，植物也可以自我受精和交叉受精，从而使研究人员可以向不同方向推动基因库（“自交”明显减少了有效种群，是近交的一种极端形式，所以这是一个好方法）以真正迅速清除遗传变异）。 在一个完美的抽象进化世界中，人们可能会想到理查德·道金斯（Richard Dawkins）的作品 载具和复制器 作为流动的实体，它们沿着浑浊的海面漂浮着进化遗传参数，漂移，迁移，突变和选择。 但是现实仅限于DNA底物，DNA底物有自己的参数，例如 重组，例如 表观遗传学，以及通过基因调控表达变异的多种方法。 这很复杂，而且说起来容易些，将问题简化为精髓。

但是，这里要考察的更广泛的动态是通才专家与专家的权衡，我认为这与我在本文前面介绍的两个问题有关。 专家在适应环境中针对自己的位置进行了优化，但在受到干扰时会遇到困难。 通才总是在所有景观中都小于最大适应度，但是在各个景观中通才较高，因为它们可以适应变化。 专业化是特定血统的局部适应，而在通才的情况下，您可以在新颖的环境中拥有入侵物种。 他们显然面临着一种适应性环境，这与引入基因型的任何“优化”都相去甚远，因此杂交为新事物带来了新事物。

在本文的第一个图中，您可以看到F3野生大麦来自两个亲本谱系ME和AQ。 左图显示种子输出作为杂合性的函数，右图显示ME基因组含量的函数。 请记住，在后代中，随着原始等位基因的重新分离，杂种的后代在遗传学和表型上将相差很大。

要点是，在新颖的环境中 基因变异似乎导致适应性增加。 为什么？ 一个必须引入的概念是 杂种优势，因此同质血统之间的杂交会产生更多适合的后代。 原因之一可能是存在优势，杂合子比纯合子更适合。 镰状细胞疟疾就是这种情况。 另一个原因可能是，在原始的亲代谱系中，纯合子基因型有害的等位基因比例较高。 用简单的英语说，近交导致遗传漂移，从而增加了隐性表达负表型所涉及的等位基因的比例。 作者认为，在这种情况下，局部适应性很强，足以阻止亲代野生裸血统之间过多的基因流，因此有害的等位基因不太可能被掩盖。 只有在新颖的环境中，如果从方程式中删除了这一收益，近亲繁殖的负面影响才可能出现在总演算中。

图2显示了检查白色坎皮的适合性的实验结果，白色坎皮是已经在北美引入的欧洲物种。 左侧面板中是欧洲原住民血统之间的十字架，x轴上是亲代血统之间的距离。 在右侧面板中，您进行了相同的实验，但是使用了北美变种，这些变种是来自欧洲不同地区的介绍产品。 这些植物生长在一个“公共花园”中，以展示在控制环境时所有基因型的表现。

正如您可以看到的 中等水平的杂交使欧洲变种受益，而北美变种却没有。 在欧洲情况下，距离太远的变体之间的杂交确实会导致近交衰退，这表明与近交造成的有害等位基因掩盖相比，共同适应的基因复合物的破坏可能会导致更大的适应性成本。 从这些数据可以得出结论，引入的白色坎皮氏谱系已经杂交，通过对每个原生谱系进行了优化的适应性景观的破坏消除了穿越的障碍。

以下是讨论外来物种入侵的作者：

如果发生了来自不同来源人群的多次引种，则掺混物的好处可免费提供给尚未显示出本地适应模式的引种种群。 因为好处可能很大，所以掺混物可能在早期入侵中起着重要的作用。 土著居民经常表现出近亲衰退的证据……在引入的范围内，混合的一个即时奖励就是释放了这种遗传负担。 这种杂种优势可以极大地促进入侵物种的建立和早期成功……在一个普通的花园实验中一起测试时，与本地种群相比，入侵者可以显示出与健身相关的性状增强……如果有混合证据，则该效应杂种优势的解释可能是此类观察的默认解释，也许提供了一个空的期望，而其他解释（例如性状进化）则需要针对该期望进行测试。

植物与整个生命有什么关系？ 我认为很多。 植物在细节上有所不同，但是与其他复杂的多细胞生物相比，它们在进化遗传学上得到了很大的解放。 我的意思是说，它们的繁殖方式和杂交方式的混杂使得它们更像是进化生物学的理想“无摩擦”测试案例以及经典参数的强大功能。 也许给定足够的时间，自然选择会产生理想的复制者，以统治他们，驱使所有其他人灭绝。 但是那天不是这一天。 而这一天可能永远不会到来，因为宇宙太虚幻无常了。 在表型和基因型水平上，生活是多种多样的，气候和地质的外生过程继续扭曲并重塑适应性景观。 而且，更重要的是，随着病原体与宿主的共同进化，生命总是与自身无休止地竞争，掠食者想出如何摆脱猎物的困扰。 生命扭曲着自己的适应性景观，一个分支的创新可能导致其他分支以及其他分支的灭绝。 新分支的扩散.

更平淡地，以人类为中心，这对我们说了什么？ 人类是一个广阔的物种，在过去的500年中，不同的世系混杂杂交。 新的基因型出现在变化的景观中，我们的病原体也正处在全球化的高潮中。 我们本身就是一个“自然实验”。

图片提供：Gage Skidmore的Olivia Munn

链接帽子提示： 二烯.

引文： Verhoeven KJ，Macel M，Wolfe LM和Biere A（2010）。 人口混杂，生物入侵以及局部适应和近亲衰退之间的平衡。 议事录。 生物科学/皇家学会PMID： 20685700

有时，尽管问题更加棘手。 没有人会怀疑 镰状细胞性贫血 是一种疾病。 它在口语意义上以及在进化上都具有重大的适应性影响。 它杀死您，并杀死您的潜在遗传谱系。 但是，它也是 适应 流行性疟疾。 镰状细胞病是杂合子优势的经典例证之一，相对于那些携带两个正常拷贝基因的人，杂合子优势的适应性得到了提高。 尽管突变基因的频率增加与突变纯合子的适应性降低这一事实是平衡的。

然后，我们可以从这个初始条件构造一个长期进化动力学的叙述。 当出现新的外来压力时，人口平均适应性立即下降（看看教皇的传记，观察在黑暗时代这种疾病对意大利来说是新的，有多少人死于疟疾）。 自然选择会迅速增加任何等位基因的频率，这些等位基因可抵御外源胁迫。 但是，一个等位基因可能会影响复杂生物遗传学通常如何发挥作用，因此往往会产生多种下游后果。 这是 多效性。 这意味着，如果某个位置的变化增加了总体适应性，那么它可能会破坏长期以来建立的生化途径的稳定性。 在短期内，演化仅考虑净适应性影响。 从长远来看，人们认为可能会出现“更好的解决方案”，而这种解决方案没有那么高的适应性阻力，可能是通过修饰基因的进化来掩盖初始突变体的有害结果。 这种 特设 反复试验和对步态的“拍击”是适应如何在不平衡状态下的冲击很常见的情况下工作的重要组成部分。

在许多情况下，遗传变化的副产物可能是良性的。 据我所知，没有人知道携带等位基因赋予乳糖酶持久性的主要负面后果（一些研究表明肥胖程度较高，但这似乎只是对边际适应性的影响，而这种影响直到上个世纪才出现）。 但在其他情况下，结果可能不如镰状细胞性贫血那么严重，但可能会超出重要水平，在此情况下，必须注意某种疾病的存在，这是适应适应新挑战的次要结果。

昨天我指出了一篇说明这种现象的论文， 锥虫ApoL1变种与非洲裔美国人肾脏疾病的关系:

非裔美国人的肾脏疾病发病率比欧洲裔美国人高。 在这里，我们表明，在非裔美国人中， 节段性肾小球硬化症（FSGS）和高血压引起的终末期肾病（H-ESKD）与1号染色体上APOL22基因的两个独立序列变异有关{FSGS优势比= 10.5 [95％置信区间（CI）6.0至18.4 ]; H-ESKD比值比= 7.3（95％CI 5.6至9.5）}。 这两个APOL1变体在非洲染色体中很常见，但在欧洲染色体中却不存在，并且都位于具有正选择特征的单倍型中。 载脂蛋白L-1（ApoL1）是裂解锥虫的血清因子。 体外试验显示，只有与肾脏疾病相关的ApoL1变异体才能溶解布氏锥虫罗得氏锥虫。 我们推测，非洲关键生存因素的演变可能导致了非洲裔美国人肾脏疾病的高发病率。

在其实施过程中，本文包含许多活动内容，但结果很简单。 如果没有，您可能会读 基因组解压缩 及其帖子 如何阅读全基因组关联研究。 在这种情况下，最初的关联研究并未报告错误的结果，但是似乎必须采取进一步的措施才能真正了解正在发生的事情的可能的分子遗传和进化基础。 这些结果表明，这些变体中的变体的原始关联信号是 MYH9 基因实际上是来自内部的信号 美国POL1，恰好在 MYH9。 周围地区 MYH9 已经出现在测试中以通过以下方式检测自然选择 连锁不平衡 （基因组内不同基因座的等位基因的非随机关联，在这种情况下，相关考虑是跨越基因组连续区域的相邻基因座，它们一起形成单倍型区块）。 由于自然选择在基因组上的足迹通常很广，并不意味着 MYH9 是自然选择的目标 本身，为其他因果关联开辟了可能性。 考虑到在肾衰竭和肾功能衰竭之间建立合理的功能关系的困难，提供了一种便利 MYH9.

为了探索附近功能候选物的可能性，研究人员集中研究了该基因组区域内在欧洲-非洲频率差异最大的等位基因。 1000基因组计划。 一旦确定了人群之间的差异，他们便研究了两种疾病（具有特征/疾病与没有特征/疾病的非裔美国人）在非裔美国人人群中病例和对照中等位基因频率的差异。 表1列出了原始结果：

WT =“野生型”，是大多数人群中发现的祖先等位基因变体。 G1和G2是两个单倍型，位于等位基因的相关等位基因 美国POL1 基因。 G1由两个外显子区域内的两个衍生的非同义编码变体rs73885319（S342G）和rs60910145（I384M）组成 美国POL1。 非同义只是意味着该碱基对的改变会改变编码的氨基酸，外显子是基因组区域，其信息最终被翻译成蛋白质。 换句话说，这些是起作用的非中性功能上重要的基因组区域。 G2是一个6个碱基对的缺失，rs71785313，与G1中的GXNUMX接近 美国POL1.

为了更正式地建模等位基因之间的关系，发现病例和对照之间存在差异，他们进行了 逻辑回归。 等位基因充当自变量，可以预测因变量的可能结果，在这种情况下，FSGS或H-ESKD的可能性（肾衰竭）。 左图1以图形形式概述了FSGS的一些回归结果。 我已经旋转了它，使其可以放在屏幕上。 基本上，强信号位于图表的右侧（从您的角度来看）。 y轴显示（从您的角度来看为水平的）特定标记处信号的p值的负对数，该值由x轴定义（对您来说垂直）。 标记在该基因组位置显示特定基因。 p值越小，信号是真实信号而不是随机信号的可能性越大。 这会在负对数值中产生巨大的尖峰（在本文的正文中，它们呈现的p值约为10）^-35).

您可以看到它在 美国POL1 最大的信号存在。 第一个面板A将所有SNP放入混音中。 上 MYH9 它们突出显示了一些SNP，这些SNP结合在一起形成E-1单倍型，与病例密切相关（这是疾病和遗传变异之间的关联所在）。 MYH9 来自）。 该单倍型与G1和G2一起在 美国POL1。 E-1存在于携带G89的单倍型的1％和携带G76的单倍型的2％中。 关于可能的相关性但不是因果关系的经典说明。 第二个面板控制G1的效果。 换句话说，这显示了在考虑最大自变量G1之后剩余的因变量的变化。 在考虑了G2之后，G1单倍型是效应最大的自变量； 换句话说，它解释了FSGS概率中的大多数残留变化。 最后，最后一个面板同时控制G1和G2。 如您所见，没有任何主要信号了。 分布相对平坦。 从逻辑上讲，一旦考虑了会导致结果发生变化的变量，就不会看到其他变量的任何影响。 这就是这里发生的情况。 他们还执行了控制 MYH9 保持恒定，这并不能消除 美国POL1. MYH9 取决于它与 美国POL1。 这就是原始关联研究中显示的相关性。 在逻辑回归模型中，信号的完全相同的模式被复制用于H-ESKD。 G1的信号最强，然后是G2。 内的标记 MYH9 一旦控制了G1和G2的变体，该值就不显着。

重要的是要记住，尽管这些标记在人类具有三种潜在基因型的人群中是隔离的。 祖先纯合子，突变体的纯合子和杂合子。 他们发现，在这些风险等位基因的情况下，疾病的隐性表达模型是最合适的。 也就是说，大多数增加的风险是由一个风险等位基因（杂合子状态）到两个风险等位基因（纯合子状态）的变化造成的。 一个危险的等位基因使肾功能衰竭的几率增加了1.26，但增加了7.3。 与一个风险等位基因的基本比率相比，两个风险等位基因的比值比是5.8。 他们报告说，FSGS的结果大致相似。 这很重要，因为如果随机交配种群中的性状/疾病具有隐性表达模式，则其频率取决于纯合子。 G1出现在Yoruba HapMap数据集中的40％中，但在欧洲人和东亚人这两个欧亚群体中都没有。 在约鲁巴岛的三个地区发现了G2，但在欧亚族群中均未发现。 假设 哈迪-温伯格平衡 约鲁巴人应该有16％的人口面临FSGS和H-ESKD的风险急剧上升，因为它们将是G1等位基因的纯合子。

一旦他们确定了哪些标志物似乎与这种表型变异有关，他们便想集中精力研究这些标志物的频率如何。 具体而言，G1和G2似乎是衍生自祖先背景的单倍型。 用通俗的英语讲，两万年前，非洲人在基因组学上至少应该看起来像所有非非洲人，至少在功能上相关的人群中，但是在过去的20,000年中，看起来好像是新的变体在自然选择到新的环境压力的驱使下频率上升。 该区域已经通过基于连锁不平衡的测试进行了广泛的调查，该测试基本上是寻找长单倍型区域，基因组的均质区域，其中许多个体被去除了变异，因为一个基因的频率上升如此之快，以至于巨大的相邻部分在频率上跃跃欲试。 大概这可能是由于 MYH9 与此处考虑的性状相关的单倍型； G1和G2拖累了E-1单倍型，这是由于它们自身在撒哈拉以南非洲某些人口中的突出地位造成的次要结果。

因此，接下来的作者转向久经考验的技术，并专注于他们在研究中较早发现的风险标记G1和G2。 具体而言，EHH（最适合于检测扫描即将完成的选择（例如，派生的变异在总体中的频率为0.95）），iHS（最适合于检测尚未完成的扫描）（例如，派生的变异位于频率0.6）以及ΔiHH（我不太熟悉，但据说与iHS类似），但使用绝对单倍体长度而不是相对单倍体长度。 图2显示了这些测试的结果：

分辨率不是最好的 但是在通过使用连锁不平衡模式检测自然选择的所有三个测试中，G1和G2似乎都是异常值。 第一个面板是EHH，第二个面板和第三个面板分别显示iHS和ΔiHH，标记的位置在约鲁巴岛内基因组值的分布中处于异常值。 这不是适应的证据，但它改变了我们的可能性。 此外，他们指出，欧洲人在这些标志物上没有表现出这种模式。 在视觉上，后两个面板中标记的位置将更接近欧洲人的分布方式。

为了进行回顾，他们首先确认了一组特定的标记，单倍型和感兴趣的性状之间的因果关系。 其次，他们证实所说的标记似乎具有受自然选择影响的基因组区域的标志。 我们知道，局灶性节段性肾小球硬化症（FSGS）终末期肾脏疾病（H-ESKD），与G1和G2单倍型的关系似乎已得到证实的特征，不太可能成为阳性自然选择的目标。 为了更好地了解这一点，我们需要看一下Apol1，它是 美国POL1，以及它的作用。 在这一点上，我将引用这篇论文：

ApoL1是人类血清的锥虫分解因子，可赋予对布鲁氏布鲁氏菌（T. brucei brucei）寄生虫…T的抗性。 brucei brucei已演变为另外两个亚种：Trypanosoma brucei rhodesiense和Trypanosoma brucei gambiense，它们都具有感染人类的​​能力……T。 布鲁氏菌杜鹃主要在东部和东南非洲发现，而布鲁氏菌甘蓝通常在西部非洲发现，尽管存在一些重叠……由于这些寄生虫仅在撒哈拉以南非洲存在，因此我们推测APOL1基因可能已经经历了自然选择抵抗这些锥虫瘤适应的压力。 作为对该假设的初步检验，我们进行了体外测定，比较了变体，疾病相关形式的ApoL1蛋白与与肾脏疾病无关的“野生型”形式的ApoL1蛋白的锥虫溶解潜力。

我们正在谈论 昏睡病。 这是一个 描述:

它始于头痛，关节痛和发烧。 您希望这种类型能很快克服。 但是过了一会儿，情况变得更糟。 您大多数时候会入睡，感到困惑，并会感到剧烈的痛苦和抽搐。

如果您没有得到治疗，您的身体就会开始浪费。 最终，您陷入昏迷并死亡。 这是人类非洲锥虫病，俗称昏睡病。 如果不加以治疗，它会在很短的时间内杀死100％的受害者。

快点我认为我们有一个合理的理由选择自然选择，使其进入超速行驶状态！ 更具体地说，我们有一个合理的外部选择压力，它将驱动与遗传变异相关的适应性差异。 肾脏疾病的可能性增加似乎更可取。 就分子遗传学而言，它看起来像一个因子，是由 布鲁氏罗氏菌 结合到Apol1的特定位置，并且G1和G2处的突变恰好改变了蛋白质中的该位置。 因此，这些突变体可能会阻止 布鲁氏罗氏菌 关闭人体对锥虫的防御能力。

为了测试这一点，他们检查了 细胞/组织 携带G1和G2单倍型的个体对三种亚种的血清产生的裂解潜能。 锥虫. T.布鲁西布鲁西，正常的Apol1可以溶解，以及 布鲁氏罗氏菌 和 T.布鲁西甘比亚 可以感染人类（分别流行于东非和西非，尽管前者也蔓延到西非）。

–溶解了所有75个样品 布鲁西布鲁西

–没有溶解 布鲁西·甘比恩斯

– 46个样品裂解的SRA阳性 布鲁西·罗德西恩斯，所有46个样本均来自携带G1或G2的个体

–对于SRA阳性样本，G2的效力似乎高于G1。 布鲁西·罗德西恩斯，尽管不是SRA阴性样品，但G1似乎很有效

–仅具有两个G1单倍型SNP之一的Apol1重组体对重组的效果较差 布鲁西·罗德西恩斯 比同时拥有两者（G1单倍型）的那些

–与G1和G2的重组体对 布鲁西·罗德西恩斯 比单独使用G2的人

–仅含G1的重组体对SRA阴性的效力更高 布鲁西·罗德西恩斯 比单独使用G2的人

– G2对阻断SRA与Apol1的结合并使其裂解具有足够的必要性 布鲁西·罗德西恩斯。 G1不会阻断SRA与Apol1的结合，但仍然足以裂解 布鲁西·罗德西恩斯，但对SRA阳性的效力远不如此 布鲁西·罗德西恩斯 比G2

似乎G1和G2单倍型利用不同的机制来使侵入性病原体裂解，从而防止了昏睡病的发展。 他们的手段不同，但目的是相同的。 作者指出，即使G2个体产生的血浆血清的量最少，也似乎足以阻断SRA与Apol1的结合，从而实现裂解。 然后，将这种血浆引入没有抵抗力的个体的血流中作为预防昏睡病的预防方法可能非常有效。 他们确实指出，他们并未详细探讨G1和G2变体导致肾脏衰竭的可能性的机制，但这大概是在未来。

最后，在倒数第二段中，它们将所有内容组合在一起：

确定这些突变在整个撒哈拉以南非洲的分布将很有趣。 在当今的非洲，非洲大陆东部发现了布鲁氏梭菌，而我们注意到锥虫变体的频率很高，并且在西非人口中表现出阳性选择的信号。 锥虫生物学和分布的变化和/或人类迁徙可能解释了这种差异，或者对布氏杜氏罗非鱼的抗药性可能促进了布氏杜鹃在西非的传播。 另外，ApoL1变异体可能对除罗氏布鲁氏菌之外的更广泛的病原体提供免疫力，因为最近有报道将ApoL1与抗利什曼原虫病活性联系起来……因此，对布鲁氏罗氏菌的抗性可能不是引起这些病原体的唯一因素。选择的变体。

这是一个很长的评论。 但是，尽管您引起了我的注意，但我认为我需要指出另一篇关于同一主题的论文，但该论文稍有不同。 我不会像上面一样深入地研究细节，而是强调该小组的贡献所带来的附加值。 与上面的论文不同，它是一种开放获取的论文，因此您可以自己进行深入的阅读。 中的错义突变 美国POL1 该基因与先前归因于糖尿病的晚期肾脏疾病风险高度相关 MYH9 基因:

已提出MYH9作为一系列非糖尿病终末期肾脏疾病（ESKD）的主要遗传风险源。 我们使用来自1000个基因组计划的最新发布序列，在邻近的APOL342基因中鉴定出两个西非特有的错义突变（S384G和I1M），并证明这些与ESKD的关联性比以前报道的MYH9变体更高。 已经研究了APOL1基因产物载脂蛋白L-1在锥虫溶解，自噬细胞死亡，脂质代谢以及血管和其他生物活性中的作用。 我们还显示，这些新发现的APOL1风险变异在非洲人群中的分布与先前归因于MYH9的非洲血统ESKD风险的模式一致。 通过混合连锁不平衡（MALD）进行定位，在包含MYH22基因的区域中的9号染色体上定位了一个区间，该区间显示出包含与某些ESKD形式相关的非洲血统风险变体……MYH9编码非肌肉肌球蛋白重链IIa，这是一个主要的细胞骨架纳米运动蛋白在许多细胞类型中表达，包括肾小球的足细胞。 此外，在患有一组罕见综合征的患者中鉴定出39种不同的MYH9编码区突变，这些综合征统称为巨血小板综合征，具有明显的常染色体显性遗传，并具有多种临床表现，有时还包括肾小球病理和慢性肾脏疾病……因此在这些研究中，MYH9作为负责MALD信号的主要候选基因被进一步研究。 MYH9的密集作图确定了单个单核苷酸多态性（SNP），并将这些SNP组归为单倍型，这些单倍型被发现与一大批重要的ESKD风险表型高度相关，因此被指定为MYH9相关性肾病。这些疾病包括HIV相关性肾病（HIVAN），局灶性节段性肾小球硬化的主要非单因素形式以及与高血压无关的其他病因引起的慢性肾脏疾病……用这些形式的ESKD观察到的MYH9 SNP和单倍型关联产生的最大比值比（OR）迄今为止报道的常见变体与常见疾病风险的关联…根据受体工作特征分析，两个特定的MYH9变体（S-单倍型的rs5750250和F-单倍型的rs11912763）被指定为最强的预测性……这些MYH9关联研究然后也扩展到早期阶段和相关的肾脏疾病表型，并扩展到非洲血统混杂程度不同的亲戚团体……导致人们期望在MYH9内找到功能正常的非洲血统致病变体。 然而，尽管付出了巨大的努力，包括对MYH9基因进行重测序，但仍未发现建议的功能性突变……这导致我们重新检查了MYH9周围的间隔，并检测了在邻近的​​APOL1基因中具有预测功能的新型错义突变，该突变与ESKD的关联性明显高于MYH9中以前报道的所有SNP。

表一列出了最重要的结果。 专注于前两行，它们是早期研究中的“ G1”（也就是说，两个SNP结合在一起形成G1单倍型）。

这是前一篇文章与本篇文章之间的区别： 上表使用了非裔美国人的案例和控件 和 西班牙裔美国人。 原始纸 从该样本中获得的基因组数据是通过计算两组中非洲人，欧洲人和美洲原住民的平均血统而得出的（我进行了一些舍入以使值保持四舍五入）：

非裔美国人– 85％，10％，5％
西班牙裔美国人– 30％，55％，15％

毫不奇怪，这里的西班牙裔美国人样本主要是波多黎各人和多米尼加人，这说明非洲人比美洲原住民血统更大。 然而，它是一个足够不同的遗传背景，可以测试同一标记物对不同基因的作​​用。 他们证实了在西班牙裔人群中非洲裔美国人中影响较大的标志物的关联。 非裔美国人对照组的风险等位基因频率为21％，而病例为37％。 对于西班牙裔美国人，同一类别的美国人分别为6％和23％。

好，现在到这篇简短的文章中最有趣的一点：

HIVAN被认为是与MYH9相关的肾病中非糖尿病形式的肾脏疾病中最突出的形式……我们报道了在HIV感染的埃塞俄比亚人中不存在HIVAN，并将其归因于宿主基因组因素（Behar等人，2006年）。 ）。 因此，我们在来自1个非洲人群的676个个体（包括来自四个埃塞俄比亚人群的12个个体）的样本集中检查了APOL304错义突变的等位基因频率……我们将其与对应于MYH9 S-1和F的非洲血统的相应分布相结合-1个风险等位基因。 与所检查的大多数中部，西部和南部非洲人群相反，在东北非洲发现了APOL1错义突变频率降低以及MYH9风险变异的频率降低的模式……特别引人注目的是埃塞俄比亚完全没有APOL1错义突变。 报道的缺乏HIVAN和观察到的APOL1错义突变的这种结合与APOL1是HIVAN风险的功能相关基因以及以前可能与MYH9相关的其他形式的肾脏疾病相一致。

答对了。 先前的论文主要针对非裔美国人（以及HapMap Yoruba）。 但是变化的模式 中 非洲也很有趣。 埃塞俄比亚人并不像其他非洲人那样，与来自阿拉伯的人口有很多交融（埃塞俄比亚高地的许多语言是闪米特人）。 但是他们的大多数血统仍然与其他撒哈拉以南非洲人相似。 相比之下，埃塞俄比亚的生态系统与撒哈拉以南非洲其他地区的生态系统差异很大，因为其海拔高且伴随着寒冷。 亚的斯亚贝巴的平均月度低点约为10（美国人为50）度，平均高点为20-25（美国人为60到70年代中期）。 由于纬度低，每个月的变化不大，但高海拔使温度保持相对适中。 不同的环境导致不同的选择压力，埃塞俄比亚在非洲拥有非常独特的环境。 采采蝇 作为锥虫载体的埃塞俄比亚高地似乎并不存在。 上图显示了在上一篇论文中定义G1单倍型的一种标记在非洲的分布。 请注意，模态频率位于非洲的西部，而频率则下降至东部（尽管如果查看生成此地图的原始数据，地理覆盖范围仍然有些不足，则可以平滑巨大的不连续点）。

我想从第一篇论文的自然选择测试中再次强调的一点是， 这些遗传适应可能是新的，否则重组将破坏长单倍型并减少连锁不平衡。 与过去10,000年一样是新的。 有趣的是，对这些遗传适应具有免疫力的锥虫特定亚种是 西 非洲。 我们可能会在这里看到行动的演变，或者至少是人类与病原体之间的军备竞赛，而人类总是落后一步。 相反，通过本文回顾的遗传适应有效扩散的亚种正以较高的数量存在于耐药性突变以较低比例存在的区域中。 也许在非洲这些地区存在不同的突变，但尚未得到正确识别。 或者，也许可以说，我们在舞蹈的较早阶段就看到了该地区的人们。

引文： Giulio Genovese，David J.Friedman，Michael D.Ross，Laurence Lecordier，Pierrick Uzureau，Barry I.Freedman，Donald W.Bowden，Carl D.Langefeld，Taras K.Oleksyk，Andrea Uscinski Knob，Andrea J.希克斯，乔治·纳尔逊，贝努瓦·范霍莱贝克，谢丽尔·温克勒，杰弗里·科普，艾蒂安·佩斯和马丁·波拉克（2010）。 锥虫ApoL1变种与非洲裔美国人肾脏疾病的关系： 10.1126 / science.1193032

引文： Tzur S，Rosset S，Shemer R，Yudkovsky G，Selig S，Tarekegn A，Bekele E，Bradman N，Wasser WG，Behar DM和Skorecki K（2010）。 APOL1基因的错义突变与先前归因于MYH9基因的终末期肾脏疾病风险高度相关。 人类遗传学PMID： 20635188

看起来您需要更好地了解该模型，您必须阅读引用的论文，但我不确定这是否能满足考古学家的要求。 他们确实使用了大量中性标记，因此我不太担心他们的数据集存在偏差。 一些人对人口数量感到困惑，但是这个值在 人口遗传背景 可能会违反直觉，尤其是从长期来看（赋予低值的权重远大于赋予高值的权重）。 当您考虑小的创办人群体的大规模人口增长，以及在人口中长期保持生殖价值偏向时（例如，给定世代中的一些男性比其他通过一夫多妻制）。 藏族人较高的N可能是由于人口更稳定而形成的，那里人口众多，子代各异，生殖价值更公平。 换句话说，有效的人口规模是一个统计数据，将许多进化史结合在一起，而不是衡量人口普查规模的简单方法（藏人也可能是各种古代群体的混合物，在高地避难，而汉族是农业的较早采用者的后代，人口在人口上有所扩展；因此，他们在人口通道的两端。

在本文的其余部分中，相差不到3,000年的时间很重要，因此我认为其他工作人员将来最好复制他们的发现。 图1非常引人注目，所以让我们跳到它：

该图表仅显示了藏族和汉族的SNP频率。 两者之间显然是相关的，如对角线所示。 阴影表示在给定位置的SNP数量的密度。 看一下右下角，您会看到很多纸张都围绕着这个基因， EPAS1. 对于SNP而言，这是一个巨大的异常，藏人和汉人的差异很大。 对于寻找可能促使适应更高海拔的基因而言，这一点很重要。 如果您没有不同的基因，那么您就不会有不同的特征。 如果藏族和汉族在约3,000年前发生分歧，那么这些适应性变化可能是最近的，并且将通过等位基因频率的快速变化而出现（尽管他们观察到这可能是由于站立的变异引起的）。 研究人员没有去寻找 EPAS1 因此，它来寻找他们。 它有什么作用？ 从文字：

EPAS1也称为缺氧诱导因子2 {alpha}（HIF-2 {alpha}）。 HIF转录因子家族由两个亚基组成，具有三个交替的{alpha}亚基（HIF-1 {alpha}，HIF-2 {alpha} / EPAS1，HIF-3 {alpha}），它们与由ARNT或ARNT2。 HIF-1 {α}和EPAS1各自作用于一组独特的调控靶点…并且EPAS1的较窄表达谱包括成年和胎儿肺，胎盘和血管内皮细胞…EPAS1中的蛋白质稳定突变与红细胞增多症相关…提示EPAS1与红细胞生产的调节之间存在联系。

接下来，他们深入探讨了 EPAS1 文献及其当前样本中的变体：

已经证明了EPAS1上SNP与运动表现之间的关联…我们的数据集包含一组不同的SNP，我们对频率差异最大的SNP进行了关联测试，位于第六外显子的上游。 该SNP的等位基因经过检测是否与血液相关的表型相关，与氧饱和度没有关系。 然而，发现每个村庄的红细胞计数（F检验P = 0.00141）和血红蛋白浓度（F检验P = 0.00131）之间存在显着相关性，两个性状的P值均显着或略有显着性（表S5）。 将EPAS1 SNP与来自48个未连锁SNP的基因型数据进行比较，证实其P值具有很强的异常值（5）（图S4）。

藏族样品中高频的等位基因与较低的红细胞数量和相应的较低的血红蛋白水平相关...由于升高的红细胞生成是对低氧应激的常见反应，因此EPAS1“西藏”等位基因的携带者可能能够维持在高海拔地区为组织提供足够的氧合作用，而无需增加红细胞水平。 因此，此处观察到的血液学差异可能并不代表选择的表型靶标，而可能反映了EPAS1介导的适应低氧条件的副作用。 尽管确切的生理机制尚待发现，但我们的结果表明，选择靶向的等位基因可能赋予了功能性相关的适应性，以适应高海拔的低氧环境。

自然界中存在随机异常，但这似乎太完美了，因为这是两个种群之间等位基因频率的异常值，它们的适应性与上述许多特征有关。

好的，所以他们找到了一个异常的SNP。 该基因似乎具有参与与海拔适应有关的功能途径的合理可能性。 但是到目前为止，我们一直在关注藏汉之间的差异。 如果两个族群在大约3,000年前分离，一个人就认为带有SNP的基因具有巨大的F _sts，大多数变化可以在组之间进行分配，而不是在组内进行分配，因此它们是受选择驱动的良好候选者。 但是，最好将其与外部团体进行比较。 因此，他们将藏族和汉族与丹麦人进行了比较，丹麦人是丹麦人，他们与东亚聚居区分开，时间回溯了一个数量级（约30,000年）。 接下来，他们从F _st 数据（请参阅补充资料）。 基本上，您会得到一个值，该值描述了根据人口史已知的标准化为预期遗传距离的等位基因频率差异。 我从图2中提取了面板B。T=藏族，H =汉族，D =丹麦人。 较小的树表示基因组平均PBS值。 这就是您所期望的，丹麦人占了上风。 随着时间的流逝，由于群体之间的分离，遗传差异逐渐增加。 正如您对遗传相似的人群所期望的那样，汉族和藏族非常接近。 但看看那棵大树， 藏民是外敌一英里！ 丹麦人和汉族人之间的区别相差无几 EPAS1 比他们从藏族那里得到的要多。 这似乎与中性随机游走过程可能产生的等位基因频率差异水平存在明显偏差。

EPAS1 并不是他们发现的唯一基因，但它是最重要的基因，它说明了该研究组方法论取向的本质。 筛选基因组，寻找完全出乎意料的东西，然后将注意力集中在毛坯上的奇特钻石上，看看它能告诉您什么。 他们总结出大局：

在这里鉴定出的基因中，最近在安第斯高原上的SNP变异研究中只提到了EGLN1（24）。 这一结果与藏族和安第斯族之间观察到的生理差异是一致的。这表明这些种群在高度适应中采取了截然不同的进化路径。

先前在喜马拉雅人口中研究过的几个基因座在我们的数据集中没有显示出选择的迹象……而EPAS1并不是以前海拔研究的重点。 尽管EPAS1可能在氧气调节途径中发挥重要作用，但该基因是根据自然选择的非候选群体基因组调查确定的，从而说明了进化推断在揭示功能上重要的基因座中的作用。

根据我们的估计，汉族和藏族在2750年前发散并经历了随后的迁徙，看来我们的EPAS1重点SNP经历的频率变化速度甚至比北欧的乳糖酶持久性等位基因要快，后者在整个过程中频率上升大约7500年因此，EPAS1可能代表了人类记录中最强的自然选择实例， 该基因的变异似乎对西藏地区的人类生存和/或繁殖具有重要影响。

自然选择有些随机。 它对同一过程可能采取不同的策略，因为它的搜索算法没有无限的力量。 给定足够的时间和基因流，毫无疑问，适应将均匀化并收敛于理想的最优值，但是给定的时间足够，宇宙将演变为热死。 进化必须永生，因为环境在不断变化。 第二，大标题抢断断言 EPAS1 作为自然选择的最强实例，需要通过以下事实进行模块化：结论是假设特定模型的推论有效而生成的，并且模型可能是错误的。 似乎进化的变化似乎是最近的，我怀疑它们会偏离一个数量级。 但是为了保持乳糖酶的持久性，我们从古代遗迹中提取了遗传物质。 在这种情况下，结论就更加具体了。 在我们从远古的藏民那里获得遗骸并推断出他们的等位基因频率之前，我们可以对选择事件何时开始的置信度存在一定的不对称性。

引文： Yi，X.，Liang，Y.，Huerta-Sanchez，E.，Jin，X.，Cuo，Z.，Pool，J.，Xu，X.，Jiang，H.，Vinckenbosch，N.，Korneliussen，T 。，Zheng H.，Liu，T.，He，W.，Li，K.，Luo，R.，Nie，X.，Wu，H.，Zhao，M.，Cao，H.，Zou，J. 。，Shan，Y.，Li，S.，Yang，Q.，Asan，。，Ni，P.，Tian，G.，Xu，J.，Liu，X.，Jiang，T.，Wu，R. ，周国强，唐敏，秦健，王婷，冯胜，李坚，华桑，。，洛桑，J.，王威，陈，F.，王Y，郑X.，李Z.，边坝Z.，杨G.，王X.，唐S.，高G.，陈Y.，罗Z.， Gusang，L.，Cao，Z.，Zhang，Q.，Ouyang，W.，Ren，X.，Liang，H.，Zheng，H.，Huang，Y.，Li，J.，Bolund，L.， Kristiansen，K.，Li，Y.，Zhang，Y.，Zhang，X.，Li，R.，Li，S.，Yang，H.，Nielsen，R.，Wang，J.，and Wang，J. （2010）。 对50个人类外显子组的测序揭示了对高海拔科学的适应性，329（5987），75-78 10.1126 / science.1190371

因此，尽管安第斯适应性相对于西藏适应性较差，但它们肯定总比没有好，并且从某种意义上说，它们非常有利于更高的生殖适应性。 但是，为什么安第斯人会比藏族人适应克鲁斯吉尔人呢？ 要考虑的一个变量是时间。 可能是新世界仅在过去约10,000-15,000年内被人类居住，外界机会约为20,000年（如果您相信遗传数据的特定解释，那么您可能不应该这样做） 。 相比之下，现代人类在欧亚大陆的中心地区已有大约30,000年的历史。 通常，当人群处于新的选择性制度之下时，最初的适应会很激烈，并且在功能上有很大的缺点，但是它们比现状要好得多（请记住，适应性是相对的）。 随着时间的推移，遗传修饰掩盖了遗传变化的有害副产物，这些副产物最初是为应对新环境而出现的。 换句话说，选择可以随着时间的流逝完善经典的设计 渔夫感 因为遗传结构会收敛到最适度。*

另一个参数可能是种群内可用的变异，因为选择的力量与遗传变异的数量成正比，所有条件都相同。 新世界各国的人在基因上往往有些同质，这可能是由于他们经历了跨越贝伦吉亚的瓶颈，并且已经从旧世界的终点取样的事实。 一位人类学家曾经告诉过我，亚马逊的部落在建造过程中仍然类似于西伯利亚人。 实际上，很长一段时间以来，同质化种群几乎没有现存的变异，才能使特征值朝着当地的生态最优方向发展（热带美洲印第安人比紧密相关的北方种群更苗条，种群更少，只是相对于其他热带种群而言并不特别） 。 相比之下，欧亚大陆中心的人口由于他们与许多独特的群体（ 维吾尔 例如最近有欧洲，南亚和东亚血统的混合人口。

这就是适应差异的理论背景。 转向适应如何具体发挥作用，藏族对高海拔的耐受性生理学的某些方面是神秘的，但一个奇怪的特征是它们实际上的血红蛋白水平低于人们的预期。 安第斯族人群的血红蛋白水平升高，这是预期的“蛮力”反应。 有趣的是，似乎给人更少的进化时间或将其稳定在生理上最不理想的平衡上，对人类来说更容易理解！ 大自然通常比我们更具创造力。 相比之下，藏语的适应性更微妙，尽管有趣的是它们升高的硝酸水平可能有助于更好的血液流动。 尽管已观察到该性状的遗传模式，但尚未阐明支撑该性状的遗传机制。 现在有一篇新论文 科学 通过与藏人的邻居进行比较，并查看藏族人口不同基因型的表型，可以鉴定出藏族各种生理怪癖的一些候选基因。 西藏高海拔适应的遗传证据:

藏族人已经在非常高的海拔高度生活了数千年，他们具有独特的生理特征，使他们能够忍受环境低氧。 这些表型显然是适应这种环境的结果，但其遗传基础仍然未知。 我们报告了全基因组扫描，揭示了在几个区域的阳性选择，这些区域包含其产物可能参与高海拔适应的基因。 积极选择的单倍型 EGLN1 和 帕拉 与高地人群独有的血红蛋白表型降低显着相关。 这些基因的鉴定为先前推测的高海拔适应机制​​提供了支持，并阐明了人类缺氧反应途径的复杂性。

这就是他们所做的。 首先，西藏人适应更高的海拔，而中国人和日本人则不适应。 就祖先而言，这三类在遗传学上相对接近，因此关键是在基因组区域中寻找正选择的特征，这些特征已被确定为与途径相关的功能重要性，这些途径可能与调节基因的性状有关。兴趣。 在找到了可能在藏族中但未在低地群体中选择的基因组的潜在区域之后，他们固定了藏族中中等频率的变异，并指出了基因如何追踪性状的变化。

补编中的该图显示了人群在遗传上的关系：

在全球范围内，这三个组非常接近，但它们也不重叠。 我在此演示文稿中遇到的主要问题是中文数据来自HapMap，而它们来自北京。 然后，这具有中国东北的遗传偏斜（我知道住在北京的人可能来自其他地方，但是最近研究中国系统志的工作表明，北京样本在地理上没有多样性），而 藏族人有很多重叠 在中国西部的汉族人口中。 换句话说，如果您从四川或甘肃取样，那么汉族和藏族之间的距离要少得多，如果汉族和藏族之间已经生活了数千年，那么我不会感到惊讶。

但是，除了这些系统发育差异问题之外，我们知道，低地群体没有适应西藏人的特色。 为了寻找遗传差异，他们集中研究了247个基因座，其中一些来自HIF途径，这对氧稳态非常重要，另外还有来自 基因本体论 与海拔适应有关的类别。 表1按类别列出了细分。

在基因组的这些区域中，他们执行了两个基于单倍型的测试， 检测自然选择，EHH和iHS。 这两个测试基本上都找到了由于选择性扫掠而减​​少了变异的基因组区域，从而在基因组特定区域的选择具有沿着与有利变异体的原始拷贝相邻的大的中性链段拖动的效果。 EHH旨在检测几乎已经固定的扫掠物，换句话说，经过一轮自然选择后，衍生的变体几乎替代了祖先。 iHS更擅长拾取未导致衍生变体固定的扫描。 论文 人类基因组中最近阳性选择的图谱 更详细地概述了EHH和iHS之间的区别。 他们研究了这三个种群，并希望找到藏族的基因组区域，但是 不能 其他两组则根据EHH和iHS的阳性特征进行自然选择。 他们扫描了超过200 kb的基因组窗口，发现他们的10个候选基因位于藏族人EHH和iHS呈阳性的区域，而其他族群则没有。 由于这些测试确实会产生 误报 他们对240个随机候选基因进行了相同的操作（其中7个基因位于中文和日文呈阳性的区域，因此从候选集中删除了这些基因），得出的EHH和iHS阳性平均命中率为〜2.7和〜一百万次重采样后有1.4个基因（具体来说，这些基因是藏族为阳性，其他族为阴性）。 他们的候选基因集中在海拔相关的生理途径上，EHH产生6个，iHS产生5个（两个测试中一个基因呈阳性，所以总共10个）。 这向他们表明这些不是假阳性，这是由于以下事实：我们知道藏人在生物学上适应了更高的海拔，并且我们期望这些基因比随机的期望更可能与海拔的适应有关，这一事实似乎更加合理。

最后，他们决定研究藏族中中等频率存在的两个等位基因变异的基因， EGLN1 和 帕拉。 该过程很简单，您具有三种基因型，然后查看在31个个体之间，在基因型方面是否存在表型差异。 在这种情况下，您需要查看血红蛋白的浓度，那些适应能力强的人的血红蛋白浓度较低。 图3非常引人注目：

即使样本量很小，基因型效应也会对您产生影响。 这并不奇怪，以前的工作表明这些特征具有很高的遗传性，并且在藏族人群中有所不同。 就血红蛋白水平而言，显然存在性别差异，因此他们进行了回归分析，它说明了这些等位基因的遗传效应有多强：

我的主要问题： 为什么藏族在所有这些时间之后仍然对这些基因有变异？ 他们现在不应该很好地适应高海拔吗？ 一个平淡无奇的答案可能是藏族人最近与其他人口混合在一起，因此通过混合增加了杂合性。 但是这里有几个在藏族中固定的位点，而不是HapMap中文和日文。 为了使混合成为一个很好的解释，可以假定与藏族人混在一起的族群对于这些基因也将是固定的，但对于中等频率的族群则不是固定的。 这可能是正确的，但似乎仅混合剂就无法解释这种模式。 正如安第斯的例子所表明的，适应高海拔并非易事或简单。 除非有更好的选择出现，否则杂货就足够了。 可能藏人仍在进行筛选，并将在不久的将来继续这样做。 或者，在显示杂合性的基因上可能存在平衡动力学，因此可以防止固定。

无论事实真相如何，这肯定只是开始。 对安第斯人和埃塞俄比亚人的遗传结构进行更深入的研究，它们都有各自独立的适应性，这无疑将为我们提供更多信息。 最后，我想知道这些高海拔适应项目是否具有我们不了解的健身费用，但是居住在印度的藏人可能对此有所了解。

引文： 塔塔姆·西蒙森（Tatum S.Simonson），杨英中（Yingzhong Yang），霍德（Chad D. ）。 西藏科学高海拔适应的遗传证据： 10.1126 / science.1189406

*另外，可能是古人类素族在喜马拉雅山居住了将近一百万年。 评估当地有益等位基因适应性渗入的可能性时，欧亚人的尼安德特人混合证据应改变我们的先验。

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