我们重点介绍了几个参与埃塞俄比亚高海拔适应的候选基因，包括CBARA1，VAV3，ARNT2和THRB。 尽管大多数这些基因在以前的高海拔藏族或安第斯族人群样本研究中尚未发现，但是其中两个基因（THRB和ARNT2）在HIF-1途径中起作用，该途径与以前在藏族中报道的工作有关。和安第斯研究。 这些综合结果表明，由于在埃塞俄比亚的高海拔阿姆哈拉（Amhara）人群中趋于一致的进化，因此对高原的适应独立出现。

对我而言，这篇论文的主要缺点是它没有 强调这种适应的进化历史。 在本文中，作者将Amhara（高地人口）与附近的低地人口进行了比较。 但是没有探索 人口结构的性质 以及它如何影响适应弧。 这些是非常古老的改编吗？ 还是新的？ 似乎人类素已经在埃塞俄比亚居住了几百万年。 如果是这样的话，那么从远古时代开始就已经适应了更高的海拔。 但是，如果这些修改是新的呢？

更明确地说，埃塞俄比亚人可以被建模为阿拉伯人口与东非土著人口的复合体。 如果这是最近的一次真正的外来事件，则可以通过单倍型结构确定适应性变体是否源自古代非洲遗传变异，或者它们是否是新突变。 看来本文是迈出良好的第一步，但这里还有更多值得一看的地方……。

引文： 基因组生物学， doi:10.1186/gb-2012-13-1-r1

图片来源： 维基百科上的数据

从上图可以明显看出，尼泊尔的印度欧洲人口与藏族元素之间存在相当多的混杂。 这 马加尔 是一个代表西藏的部落，估计南亚的遗传资源很少。 这 纽瓦 是尼泊尔的杂种 出类拔萃。 在很大程度上，他们可以被视为现代尼泊尔中心的加德满都地区的土著人民。 他们的语言与藏族有亲和力，但在语言上几乎覆盖了印度－雅利安人的面貌，并且似乎拥有古老的奥亚文化底蕴。 纽瓦人虽然今天主要是印度教徒，但有大量佛教徒，其根源可以追溯到印度北部曾经盛行的大乘佛教的传统。 婆罗门和彻特里人团体属于上等种姓社区，他们声称他们来自北印度平原。 在尼泊尔，这些上等种姓群体中有些是最近的年份，在过去的1,000年中逃离了伊斯兰对加蒂奇平原的征服。 然而，即使他们有明显的藏族混合物。 这应该使人谨慎对待南亚种姓团体对基因纯度的过分宣称。

但是，在南亚，藏族或东亚部分的混合并不限于尼泊尔。 我已经从 2006年有关印第安人的论文 它显示了各种语言组的祖先的推断成分。 显然，东北族群孟加拉人，阿萨姆人和奥里亚人与东亚人有亲戚关系。 这不仅是远古的东欧亚血统，被假设为“南印第安祖先” 赖希等。。 在条形图中，南印度人群体（我已从图中切除）没有显示出汉族人中祖先量子优势的相同水平的升高。 实际上 赖希等。 该论文还报道了印度东北部某些蒙达语族群中有东方祖先元素的证据。 这是有理由的，因为Munda是该公司的南亚分支机构 南亚大家庭 东南亚。 但是其中大部分可能也是较新的，因为像阿萨姆邦的阿洪（Ahom）和孟加拉国的查克玛（Chakma）这样的团体最近似乎是从缅甸赶来的。

因此，我们看到基因确实在南亚的边缘流动，并流入南亚的边缘。 然而西藏似乎很奇怪。 为什么？ 因为适应。 像水一样，在这种情况下，基因似乎倾向于下坡而不是向上流动，其原因很可能是大喜马拉雅山山坡上低地和高地种群之间的适​​应性差异。 中的新论文 PNAS 通过研究与低氧相关基因座相关的印度人，藏人和世界各地人群的遗传变异来探讨这一问题。 EGLN1 通过对阿育吠陀中定义的极端体质类型的遗传分析揭示参与高海拔适应:

已经认识到，在正常对照中与疾病易感性相对应的亚组的鉴定很可能导致更有效的预测标记物发现。 我们以前使用过的阿育吠陀概念 物质自然，这与正常人的表型差异有关，包括对外部环境的反应以及对疾病的易感性，以探讨三种不同的分子之间的分子差异。 物质自然 类型： Vata，Pitta和Kapha。 EGLN1 是251个之间差异表达基因中的一个。 物质自然 类型。 在本研究中，我们报告了高海拔适应与常见变化rs479200（C / T）和rs480902（T / C）之间的联系。 EGLN1 基因。 此外，rs479200的TT基因型在 卡法 的类型，并与更高的表达相关 EGLN1与高海拔肺水肿患者有关，而在 八色鸫 在高海拔地区的人中几乎不存在。 人类基因组多样性专家小组（HuGDP-CEPH）Humain（HGDP-CEPH）和印度基因组变异研究小组的分析表明，高海拔地区的不同遗传谱系具有rs480902中相同的祖先等位基因（T），在XNUMX 八色鸫 并与全球高度呈正相关（P<0.001），包括印度。 从而， EGLN1 多态性与高海拔适应性相关，在高地居民中罕见的基因型，但在阿育吠陀可辨别的正常低地人群的亚组中过分表达，可能使高海拔肺水肿的风险增加。

该论文本身是对先前工作的后续尝试，该工作试图看是否对内部的宪法分类有一定的了解。 阿育吠陀医学。 像中药一样，这是非西方传统，具有不同的哲学渊源和公理（盖伦医学可能是类似的）。 但是从理论上讲，所有医学传统都可以抗击疾病，因此他们的目标是统一的，困扰着人体的疾病。 因此，人们可能会认为，事实上，任何具有经验基础的长期医学传统都具有某种意义，因为人类生物学是 相对 不变的它是 相对的 就本文而言，该条款是有意义的， 因为作者证明了印度草药的分类似乎与最近的高原适应遗传证据相符！ 他们特别发现，似乎对缺氧形式的高海拔暴露产生负面反应的特定的印度草药类人群往往是特定的携带者。 EGLN1 基因型。

在这一点上，我将观察到，由于我对阿育吠陀知之甚少，因此我不会详细介绍或解决该问题。 该文件是“开放获取”，因此您可以自己阅读。 因此，让我们转向遗传学。 EGLN1 您现在应该已经熟悉了。 在过去的一年中，它反复出现 研究 高海拔 适应。 这是一个似乎是选择目标的场所 都 安第斯山脉和西藏的人民。 此外，它具有一个独特的方面，即祖传变种（在非洲境内最常见的变种）似乎是非洲以外的高度适应选择的目标。

下面的幻灯片是本文主要数字的概述。

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我们从中得到什么呢？ 好吧，我认为需要强调的一个方面是遗传背景很重要，我们还有很多不知道的地方。 在结论中，作者指出，我在上文中提到的海拔适应论文在撰写手稿时并未发表，因此它们并不依赖于反复出现的有力证据，证明 EGLN1 一直是自然选择的目标，并且场所的变化与适应更高海拔的变化相关。 本文中人口的广泛覆盖似乎几乎掩盖了重点。 非洲到底与这有什么关系？ 另外，必须始终记住，一个给定的标记在一个基因上显示了一个 相关 不需要功能上的因果关系。 我们看到了 标记 这似乎预示着欧洲祖先蓝眼睛的几率； 结果表明，标记本身只是与另一个SNP密切相关，而SNP可能是表型差异背后的真正功能根源。

由于复制 EGLN1 在安第斯山脉和西藏人中，我都确信该基因的变异确实与高海拔适应有关。 我很好奇的是，在许多情况下祖先等位基因似乎在频率上升高。 非非洲人的遗传背景和所讨论的SNP之间是否存在相互作用，从而有利于海拔适应？ 随着人口迁离非洲并在高海拔地区重新猛击，其功能是否最初有所放松？ 南亚人口之间似乎确实存在相关性 缺氧和高原 以及特定的变体 EGLN1。 仅关注该区域，我们可以得出一些合理的推论，但是从更大的角度来看并涵盖整个世界，我们将面临更加混乱，也许更有趣的情况。

回到关于在藏族人的基因上缺乏南亚烙印的特定问题，我认为这可以归因于人类是动物这一事实，因此我们受到地理和生物学的束缚。 藏人可以在低海拔地区有效地开展活动，因此在这些地区与南亚人混在一起。 相比之下，南亚人无法在更高的海拔上活动，因此对藏人的影响纯粹是文化因素，而不是遗传因素。 从更广泛的意义上讲，这也可能表明长期的地缘政治影响：汉族在西藏的人口控制始终将是水流向山顶的问题。 当然，除非我们足够充实地充实这些特征的遗传结构，以使中国政府确切地知道1.2亿汉族人口中的哪个个体最有生物学上的意愿来居住在西藏自治区，以便能够主动招募他们来定居。拉萨和其他战略要地。

引文： Shilpi Aggarwal，Sapna Negi，Pankaj Jha，Prashant K.Singh，Tsering Stobdan，MA Qadar Pasha，Saurabh Ghosh，Anurag Agrawal，印度基因组变异联合会，Bhavana Prasher和Mitali Mukerji（2010）。 通过对阿育吠陀PNAS中定义的极端体质类型进行基因分析，揭示了EGLN1参与高海拔适应： 10.1073 / pnas.1006108107

图片来源：Wikimedia Commons

因此，尽管安第斯适应性相对于西藏适应性较差，但它们肯定总比没有好，并且从某种意义上说，它们非常有利于更高的生殖适应性。 但是，为什么安第斯人会比藏族人适应克鲁斯吉尔人呢？ 要考虑的一个变量是时间。 可能是新世界仅在过去约10,000-15,000年内被人类居住，外界机会约为20,000年（如果您相信遗传数据的特定解释，那么您可能不应该这样做） 。 相比之下，现代人类在欧亚大陆的中心地区已有大约30,000年的历史。 通常，当人群处于新的选择性制度之下时，最初的适应会很激烈，并且在功能上有很大的缺点，但是它们比现状要好得多（请记住，适应性是相对的）。 随着时间的推移，遗传修饰掩盖了遗传变化的有害副产物，这些副产物最初是为应对新环境而出现的。 换句话说，选择可以随着时间的流逝完善经典的设计 渔夫感 因为遗传结构会收敛到最适度。*

另一个参数可能是种群内可用的变异，因为选择的力量与遗传变异的数量成正比，所有条件都相同。 新世界各国的人在基因上往往有些同质，这可能是由于他们经历了跨越贝伦吉亚的瓶颈，并且已经从旧世界的终点取样的事实。 一位人类学家曾经告诉过我，亚马逊的部落在建造过程中仍然类似于西伯利亚人。 实际上，很长一段时间以来，同质化种群几乎没有现存的变异，才能使特征值朝着当地的生态最优方向发展（热带美洲印第安人比紧密相关的北方种群更苗条，种群更少，只是相对于其他热带种群而言并不特别） 。 相比之下，欧亚大陆中心的人口由于他们与许多独特的群体（ 维吾尔 例如最近有欧洲，南亚和东亚血统的混合人口。

这就是适应差异的理论背景。 转向适应如何具体发挥作用，藏族对高海拔的耐受性生理学的某些方面是神秘的，但一个奇怪的特征是它们实际上的血红蛋白水平低于人们的预期。 安第斯族人群的血红蛋白水平升高，这是预期的“蛮力”反应。 有趣的是，似乎给人更少的进化时间或将其稳定在生理上最不理想的平衡上，对人类来说更容易理解！ 大自然通常比我们更具创造力。 相比之下，藏语的适应性更微妙，尽管有趣的是它们升高的硝酸水平可能有助于更好的血液流动。 尽管已观察到该性状的遗传模式，但尚未阐明支撑该性状的遗传机制。 现在有一篇新论文 科学 通过与藏人的邻居进行比较，并查看藏族人口不同基因型的表型，可以鉴定出藏族各种生理怪癖的一些候选基因。 西藏高海拔适应的遗传证据:

藏族人已经在非常高的海拔高度生活了数千年，他们具有独特的生理特征，使他们能够忍受环境低氧。 这些表型显然是适应这种环境的结果，但其遗传基础仍然未知。 我们报告了全基因组扫描，揭示了在几个区域的阳性选择，这些区域包含其产物可能参与高海拔适应的基因。 积极选择的单倍型 EGLN1 和 帕拉 与高地人群独有的血红蛋白表型降低显着相关。 这些基因的鉴定为先前推测的高海拔适应机制​​提供了支持，并阐明了人类缺氧反应途径的复杂性。

这就是他们所做的。 首先，西藏人适应更高的海拔，而中国人和日本人则不适应。 就祖先而言，这三类在遗传学上相对接近，因此关键是在基因组区域中寻找正选择的特征，这些特征已被确定为与途径相关的功能重要性，这些途径可能与调节基因的性状有关。兴趣。 在找到了可能在藏族中但未在低地群体中选择的基因组的潜在区域之后，他们固定了藏族中中等频率的变异，并指出了基因如何追踪性状的变化。

补编中的该图显示了人群在遗传上的关系：

在全球范围内，这三个组非常接近，但它们也不重叠。 我在此演示文稿中遇到的主要问题是中文数据来自HapMap，而它们来自北京。 然后，这具有中国东北的遗传偏斜（我知道住在北京的人可能来自其他地方，但是最近研究中国系统志的工作表明，北京样本在地理上没有多样性），而 藏族人有很多重叠 在中国西部的汉族人口中。 换句话说，如果您从四川或甘肃取样，那么汉族和藏族之间的距离要少得多，如果汉族和藏族之间已经生活了数千年，那么我不会感到惊讶。

但是，除了这些系统发育差异问题之外，我们知道，低地群体没有适应西藏人的特色。 为了寻找遗传差异，他们集中研究了247个基因座，其中一些来自HIF途径，这对氧稳态非常重要，另外还有来自 基因本体论 与海拔适应有关的类别。 表1按类别列出了细分。

在基因组的这些区域中，他们执行了两个基于单倍型的测试， 检测自然选择，EHH和iHS。 这两个测试基本上都找到了由于选择性扫掠而减​​少了变异的基因组区域，从而在基因组特定区域的选择具有沿着与有利变异体的原始拷贝相邻的大的中性链段拖动的效果。 EHH旨在检测几乎已经固定的扫掠物，换句话说，经过一轮自然选择后，衍生的变体几乎替代了祖先。 iHS更擅长拾取未导致衍生变体固定的扫描。 论文 人类基因组中最近阳性选择的图谱 更详细地概述了EHH和iHS之间的区别。 他们研究了这三个种群，并希望找到藏族的基因组区域，但是 不能 其他两组则根据EHH和iHS的阳性特征进行自然选择。 他们扫描了超过200 kb的基因组窗口，发现他们的10个候选基因位于藏族人EHH和iHS呈阳性的区域，而其他族群则没有。 由于这些测试确实会产生 误报 他们对240个随机候选基因进行了相同的操作（其中7个基因位于中文和日文呈阳性的区域，因此从候选集中删除了这些基因），得出的EHH和iHS阳性平均命中率为〜2.7和〜一百万次重采样后有1.4个基因（具体来说，这些基因是藏族为阳性，其他族为阴性）。 他们的候选基因集中在海拔相关的生理途径上，EHH产生6个，iHS产生5个（两个测试中一个基因呈阳性，所以总共10个）。 这向他们表明这些不是假阳性，这是由于以下事实：我们知道藏人在生物学上适应了更高的海拔，并且我们期望这些基因比随机的期望更可能与海拔的适应有关，这一事实似乎更加合理。

最后，他们决定研究藏族中中等频率存在的两个等位基因变异的基因， EGLN1 和 帕拉。 该过程很简单，您具有三种基因型，然后查看在31个个体之间，在基因型方面是否存在表型差异。 在这种情况下，您需要查看血红蛋白的浓度，那些适应能力强的人的血红蛋白浓度较低。 图3非常引人注目：

即使样本量很小，基因型效应也会对您产生影响。 这并不奇怪，以前的工作表明这些特征具有很高的遗传性，并且在藏族人群中有所不同。 就血红蛋白水平而言，显然存在性别差异，因此他们进行了回归分析，它说明了这些等位基因的遗传效应有多强：

我的主要问题： 为什么藏族在所有这些时间之后仍然对这些基因有变异？ 他们现在不应该很好地适应高海拔吗？ 一个平淡无奇的答案可能是藏族人最近与其他人口混合在一起，因此通过混合增加了杂合性。 但是这里有几个在藏族中固定的位点，而不是HapMap中文和日文。 为了使混合成为一个很好的解释，可以假定与藏族人混在一起的族群对于这些基因也将是固定的，但对于中等频率的族群则不是固定的。 这可能是正确的，但似乎仅混合剂就无法解释这种模式。 正如安第斯的例子所表明的，适应高海拔并非易事或简单。 除非有更好的选择出现，否则杂货就足够了。 可能藏人仍在进行筛选，并将在不久的将来继续这样做。 或者，在显示杂合性的基因上可能存在平衡动力学，因此可以防止固定。

无论事实真相如何，这肯定只是开始。 对安第斯人和埃塞俄比亚人的遗传结构进行更深入的研究，它们都有各自独立的适应性，这无疑将为我们提供更多信息。 最后，我想知道这些高海拔适应项目是否具有我们不了解的健身费用，但是居住在印度的藏人可能对此有所了解。

引文： 塔塔姆·西蒙森（Tatum S.Simonson），杨英中（Yingzhong Yang），霍德（Chad D. ）。 西藏科学高海拔适应的遗传证据： 10.1126 / science.1189406

*另外，可能是古人类素族在喜马拉雅山居住了将近一百万年。 评估当地有益等位基因适应性渗入的可能性时，欧亚人的尼安德特人混合证据应改变我们的先验。

图片来源：Wikimedia Commons