请注意： 以下是2005年的转载。

几年前大卫 写 关于塞沃尔·赖特（Sewall Wright） 转移平衡理论。 如果您对数学遗传学的历史了解很多，那么您就会知道RA Fisher和Wright关于种群子结构，遗传漂移和遗传的重要性的争论。 适应性景观 是一个在出现的背景中若隐若现的煨锅 现代综合。 费舍尔和赖特发生冲突的要点之一是亲戚 εξελικτική 重要性 上位性。 我想强调 εξελικτική 重要性，因为费舍尔（RA Fisher）当然不会拒绝机械上位性作为物种遗传结构的背景特征，而是他怀疑这种上位性与进化驱动力的相关性。 那是 单个等位基因在遗传背景下的平均效应 根据费舍尔的说法，这导致了表型适应。 每个有益的突变都将被定向选择驱动到固定，而绝大多数突变将从遗传背景中纯化出来。 相比之下，赖特设想了一个进化景观，其中跨位点的上位相互作用将导致孤立的适应性峰值被降低的适应度降低的区域封锁。 这种多元化的情况将导致平衡选择，从而在遗传背景中保持比 Fisher 模型中更多的变异。 然后在 1960 年代后期 列文汀和哈比 论文报道了如此高的同工酶多态性，以至于现代合成的“古典”（Fisher）学校和“平衡”（Wright）学校都被争夺。¹ 的阐明 中立理论 Mootoo Kimura 的基因替换解释了分子水平上相对缺乏固定，杂合性和多态性只是动态系统的过渡状态，其中中性等位基因被随机游走遗传力逐渐相互替换。 尽管如此，阅读后 形态 我的思绪回到了上位固有的可能性，协同适应的基因复合体，超基因以及去除Fisher的累加遗传效应后剩下的所有各种碎屑。

带着我的问题，我决定深入研究 上位性与进化过程，有关上位性问题及其与进化关系的最新研究选集。² 我的第一个想法是，我不得不超越上位的反思性机械/分子观点。 对我而言，上位性，即基因组上两个或多个基因座之间的相互作用，总是伴随着分子产物互为脚本调节性舞蹈的图像。 当然，这在真核生物中是无处不在的，调控的联锁级联和组合可能性的急剧加速解释了如何从生物中产生多方面的复杂性。 基因数量相对较少. 我很奇怪地意识到 在人群遗传水平上可能会发生上位性 之间 位点 不同 适应性是因变量的个人。 考虑 产妇效应，是由子宫环境介导的母亲的基因型与后代的基因型之间的相互作用，后者决定了最终的后代表型。 或是不同社会群体的个体适应度的差异。 关键是 上位性意味着很多东西，未经修改的它缺乏精确性 （请注意，与 反应规范 如果其他基因被认为是给定基因表达表型的“环境”）。

的前两章 上位性与进化过程 是对贡献本书 16 章的研究人员正在工作的范式的粗略和现成的介绍。 显然，他们认为上位性在进化遗传学中很重要，但是，他们不一定认同转移平衡是上位过程必然相关的最准确模型的观点。 尽管书中充满了方程式，但还是反复提到了一个特别令人回味的图形隐喻，即适应性景观的皱纹和崎岖表面。 从几何上讲，在任何给定时间，费雪景观都被认为是一个恒定的坡度。 相比之下，上位景观的特点是相对平坦的“运河”和弧线，代表非线性适应性和表型效应，这是上位的标志（尽管在足够小的区域内弯曲的上位面可以变成平坦的附加面！） 更简单地说，以广泛的上位效应为特征的适应性景观将是崎岖不平的，而以沉稳的附加效应为特征的景观将是平缓倾斜的。 有了这个视觉隐喻，舞蹈定义的大杂烩浮现在你眼前，机械上位是遗传产物跨位点的直接相互作用，统计上位是在加法、优势和环境变异被考虑之后剩下的，加法遗传机制可以具有上位统计效应，而上位遗传机制可以具有累加的统计效果！

我已经阅读了大多数章节（在第2章之后，由于话题性受到严格限制，而不是顺序上的偶然性，您可以跳过），但我想简单地介绍一些定义，并介绍“对性别的表述性解释”。

以下是第 2 章（表 B2.1）中的“术语”列表：³

对于有害突变：
协同 –适应度为负，双突变体的拟合度低于单突变体的累加效应预测的拟合度。
收益递减 – 正适应度偏差，双突变体比单突变体的累加效应更适合，但仍然不如单突变体适合。
补偿 – 正适应度偏差，双突变体比单突变体更适合，比野生型更不适合。
超补偿 – 正适应度偏差，双突变体比野生型更适合。

针对 有利 突变 （这些突变增加了 s):
协同 – 正适应度偏差，双突变体比加性效应预测的更适合。
收益递减 –负适应偏差，双突变体的拟合度比加性效应预测的低，但仍比单突变体的拟合度高。
代偿性的 – 负适应度偏差，双突变体比单突变体更不适合。

（请插上各种 s 如果上面的混乱令人困惑，则可以将值添加到符号3中列出的公式中，以获得更直观的感觉）

对于合成突变，一个等位基因掩盖了另一个:
合成有害 – 负适应度偏差，双突变体的适应度低于单突变体和野生型（后者的适应度相等）。
合成优势 – 正适应度偏差，双突变体比单突变体和野生型更适合（后者的适应度相等）。

显然，这种定义的字母汤与遗传学中的其他概念并非无关。 “合成”突变会诱导显性或隐性表型，这取决于您从哪个有利位置。 此外，请记住， 一个基因座可能与许多其他基因座有各种上位相互作用，因此在一种情况下，它可能会提高适应性，而在另一种情况下，它会降低适应性，具体取决于存在哪些其他等位基因。 作者认为实际上这种上位性的差异暗示了遗传学家。 必须看起来超过遗传背景的平均值 （la Fisher），因为相对于上位相互作用的基因座平均效应模糊了上下文相关信息（平均上位效应可能为零偏差，但如果该偏差随时间，空间和个人，这显然是相关的）。

由于我在这一点上有点过长，我想快速指出几个要点并掩盖负面上位性和性（特别是重组）之间的重要联系（可能）。 首先，关于突变负荷，一些分析模型暗示低上位方差与协同上位相结合可以清除突变。 其他参考 穆勒的棘轮 暗示协同上位可以放大有害作用（因此允许选择清除突变并中止可能的取代）。 此外，上位效应的变化和偏差符号的翻转可以将双突变体转换为净阳性（协同作用→超补偿作用）。 当然，上位转移对于形成共适应基因复合体至关重要，因为复合体形成了适应谷，最终导致了物种形成。⁴

但是，性。 基本思想是轻度负上位性建立负连锁不平衡（因为极端，即双突变，基因组合不受欢迎），这只 重组 可以分裂以产生选择可以起作用的变异（产生有利但极端的基因型）。 太多的上位性是有问题的，因为从减少连锁不平衡的重组中产生的不太适合的基因型可能会对短期适合度造成太大的影响。 此外，上位性随时间的变化可以纳入威廉·汉密尔顿提出的“红皇后”假说中，一系列上位性振荡在频率依赖性中起主要作用。

稍后我将在各个章节中介绍更多内容，但如果您对“人类回报”感到好奇，我建议您阅读艾伦·邓普顿 (Alan Templeton) 的第 3 章。 邓普顿强调的一些医学上的显着特征经常被讨论 上位博客，建议您检查一下。

相关：杰森沃尔夫的 官网 有几篇与上述主题相关的 PDF 格式的论文。

1 – 虽然我钦佩理查德·道金斯，但我确实觉得在某些方面他对古典选择主义的言辞的忠诚有时有点过分，他试图通过轻微的口头重新定义来简单地采用中性理论或标点均衡（“我们一直相信！”）有点蹩脚，尽管可能不像中性理论拥护者的更极端声明或 SJ Gould 最初针对“超达尔文主义”的“革命”（以及对跳跃主义的调情）那样不可执行。

2 –这本书是可检索的，在前两章之后，所有其他本书都是单独的，因此，如果您对某件事感兴趣，则完全有可能阅读某个主题而无需付出任何代价。

3 – 为了说明目的，作者提出了一个简单的双位点模型。 健身， W _ab的双突变单倍型为（1 + s _a)*(1 + s _b) + ε，其中 ε 是上位偏差，而 s 是选择系数。 还要注意，“加性效应”实际上是乘法的，所以如果 s 每个突变为0.2，无上位适应性为0.64，0.8 * 0.8。

4 –记录下来，我倾向于认为同种异体物种形成是常态。 我不认为等位基因在基因空间中随机出现频率，而只是在某个时候“锁定”到一个新的复杂而特殊的同伴中。

关键是不要重提旧的和有些陈旧的争论。 这表明这些近百年历史的争论的结果以生动相关的方式一直延续到现在。 进化生物学是一门进步的科学，但是由生物识别，达尔文主义和孟德尔主义的融合所引发的初始叙事的弧线尚未结束。 去年 一个小组建议 这么多 “缺乏遗传力” 可能实际上是在基因间的相互作用项中找到的。 在许多定量遗传治疗中，该成分可能会分解为“环境”成分，而与“狭义”遗传力相反，后者是由累加遗传变异定义的。 如果可以认为这种上位性成分更加复杂和非线性，则有理由认为生物学家将首先关注方差的加性成分。 但是，附加的遗传变异有可能有点像在灯柱下看，因为那是光线所在的地方。

一份新的论文 PLoS遗传学 进一步论证 关于上位性和遗传力缺失的进化观点。 让我跳到讨论的第一段：

如果我们要在疾病风险预测，个性化医学以及动物和农作物育种等领域取得进展，就必须了解遗传变异的体系结构。 这项研究试图检查上位基因在选择中保持遗传变异的可能性，从而根据这些结果为GWA策略提供参考。

尽管该论文似乎在以生物医学为重点的GWAS研究中在广阔的进化视角和显着性之间转移，但我发现对前者的治疗相当椭圆。 使用一系列基因-基因相互作用模型 他们得出的结论是，与加性范式相比，有害的遗传变异可以保持的程度更大。 因此，跨越许多性状的现存遗传变异似乎违反了进化过程的基本原理（适应性最大化和遗传变异的消除）。 这是有道理的，因为累加的遗传变异在清除有害变异和固定有利变异方面应该是有效的。 相反，相互作用的影响使得收益和缺点至少在其规模方面更具条件（据我回忆，这是费舍尔不考虑其对总体进化弧的重要原因之一；请参阅 RA Fisher：科学家的一生）。 我对以上论文中概述的论点感到关注的一个技术方面是对过度优势和杂合子优势的强调。 尽管他们意识到跨基因座的分离负荷成倍增加的问题，纯合子是在最适合杂合子的情况下生成的，但作者仍然在他们的两基因座模型中强调了这一点，这是至关重要的。 凭直觉，我很难相信这可以成为解释“遗传性缺失”的主要部分。 但是有关上位性的更广泛的问题已被很好地接受，并且现实情况是上位性和加性方差可以在整个基因结构的条件下从相同的基因座出现。 在进化画布上，两者可以随时间互换。

他们对GWAS问题的处理更为直接。 通过观察具有特征/疾病特征的离散种群之间的差异，可以在特征/疾病与特定遗传变异之间找到关联。 他们的模型似乎表明，检测上位变异的能力及其对特征值的影响被标记和因果变异之间的连锁不平衡必须非常高这一事实所掩盖。 相比之下，加性效应对连锁不平衡的衰减较不敏感，连锁不平衡可测量基因间等位基因的关联，因此一个标记可作为基因组上下其他变体存在的信号。

答案的一部分是 大概 这里。 但是多少钱？ 虽然没有“字母” 自然 我认为本文可能有所充实，因为某些推论似乎还不够完善。 他们表现出了复杂性和缺乏普遍性。 但是现在呢？ 我想我们会看到的。

引文： Hemani G，Knott S，Haley C（2013）关于上位性和遗传力缺失的进化观点。 PLoS Genet 9（2）：e1003295。 doi：10.1371 / journal.pgen.1003295

附录： 对于那些对上位性和进化感到好奇的人，请查看您的大学图书馆是否有 上位性与进化过程.

在我们遇到那些外星人之前，这些猜测将保持不变。 关于形态，尤其是人体计划的争论受到这样一个事实的制约，那就是我们只有一个“自然实验”可以进行。 这就是为什么对遗传学感兴趣的原因，毕竟遗传学是关于性状遗传的进化过程基础的现代基本特征。 特别是看 分子遗传学与进化 可以说明更广泛过程的基础。 中立理论在分子水平上对进化的理解激发了人们的兴趣，从其潜在的实用性和最终起源的角度，重新排列了我们对大规模形态特征的本质的认识。 同样，检查基因型之间的相互作用可以将重点放在 适应性景观，是通过遗传变体组合探索的适应性维度的抽象。

一份新的论文 PLoS遗传学 探索有关角色的具体问题 上位性 在权变与确定性之间跳动。 上位性的更常见概念是机械的或生物物理的，在分子遗传学规模上描述具体的基因-基因相互作用。 在这种情况下，我们对基因与基因相互作用的适应性和表型含义更感兴趣。 这是进化上的或统计上的。 您可以将这种现象视为从基因型到表型的映射中的非线性。

RA Fisher制定了20世纪初的进化遗传学，以避免这些非线性。 相反，它固定在一次等位基因频率变化的模型上，平均“遗传背景”。 这些是进化遗传结构， 添加剂 和 独立 （乘法效果保持线性，并且可以轻松缩放）。 统计上位描述 基因结构 它们不是可加和独立的。 Fisher的知识分子竞争对手Sewall Wright 更关心这些相互作用的影响 赖特的传记作家威尔·普罗文（Will Provine）的著作《动平衡理论》中， 承认存在一定的不连贯性，缺乏明确性 在他关于基因-基因相互作用和适应性景观的思想中。

那么，我们现在在哪里？ 在里面 PloS遗传学 纸， 初始突变是蛋白质进化的直接替代途径, 作者认为，互锁的基因-基因相互作用可以通过先验状态对后继状态的约束来塑造进化路径。 换句话说，适应性景观的地形并不简单，其特征是具有清晰明显的健身峰，但崎ged不平，因此在人群可以聚集的多个点。

这是作者摘要：

进化生物学的长期目标是了解控制进化结果的因素。 上位性（即突变的适应性效果取决于其遗传背景的情况）就是这样一种因素。 上位性不仅影响进化的动力学，还可能通过影响所选突变的类型和顺序来指导其结果。 在符号上位的情况下，这种效应特别强，当突变的适应性效应的符号取决于其遗传背景时，就会发生这种现象。 在这里，我们证明上位性如何引起抗生素抗性酶TEM-1β-内酰胺酶的突变途径的差异。 首先，我们使用体外诱变，然后选择头孢噻肟抗性，以证明除先前描述的主要途径外，还存在朝向高抗性变异体的替代突变途径。 接下来，为了测试替代初始替代之间的负性相互作用是否控制了这种多样化，我们从包含来自偏离系的初始替代的等位基因开始了相同的进化实验。 这些等位基因始终进化到较低的适应峰，并获得与主要途径不同的突变。 我们的结果表明，替代初始替代之间的符号上位性可能会迫使进化遵循不同的突变途径.

这不是一份容易理解数字的论文。 左边的那个虽然很有意思。 它显示了我们对进化弧的期望： 种群在快速进化后收敛于适应峰并进入停滞阶段。 每条线代表不同的突变谱系，并且y轴上的高度说明了这些谱系对抗生素的抗性。 x轴是时间。 在这一系列定向进化实验中，它们似乎提高了突变率，因此遗传变异不会限制通过自然选择进行进化的作用（请记住，选择的能力与基因变异成正比）。 这一定程度上是老派遗传学。 我们不是在谈论成千上万的SNP。 但老实说，我很难记住不同位点的字母汤。 但是，广泛的见解是从狭窄的结果中得出的：

–允许抗生素抗性进化的一组初步实验表明，在大多数品系中都出现了相似的遗传特征。 这说明了在相同的外源适应压力（抗生素）下，收敛的能力。 作者认为，这突出了上位性在限制基因组中突变空间的作用，该突变空间可以进行修改以允许抗生素抗药性。

–但是，在多个血统中都有例外。 有两个缺少G238S替代品。 这两条系的抗药性降低。 将G238S变体强加于缺乏该变体的谱系背景上，导致发现与其他情况相比，这种取代对适应性没有影响。 这显示了遗传背景的重要性，因为其他基因的性质会影响特定等位基因的选择优势或缺乏其优势。 此外，缺乏G238S的血统倾向于在较低的抗性水平达到平稳。 这些是较低的健身峰，但通过“谷”与较高的G238S峰分开。

–而且，与G238S轴承试验相反，在这些谱系中似乎存在过多的突变。 作者提供了这样的假设：在这种新的背景下选择突变体是证据，因为初始条件发生了变化（即，阻碍G238S选择的遗传变异），进化过程正在采取不同的途径来解决相同的问题。

–除了关键的初始突变，作者还指出，存在特定的关节突变对的趋势，以及其他突变之间的负相关。 换句话说，如果存在突变X，则倾向于不存在突变Y，反之亦然。 这表明朝向适应峰的突变路径不是一系列独立的步骤，而是一系列不同的割礼，直到找到通往目标的途径。

–最后，强迫不同的阴性上位变异对也导致不同的结果，取决于相互作用的程度。 在非常强烈的阴性上位性（严重降低适应性和降低表型表达）的情况下，会迅速回复到减轻上位性的状态。 请记住，这里的突变率很高，因此可能发生反向突变。 但是，第二个病例的上位性要弱得多，这表明这种逆转并非总是不可避免的。 在这些情况下，弱的上位性相互作用最终可能已被遗传背景中的修饰子变种所掩盖。

那么演化是偶然的还是必然的？ 基因-基因相互作用是进化的主要长期作用，还是上位变异不可避免地转化为加性遗传变异？ 我认为答案是 这取决于. 不必将答案的可能空间一分为二，人们只需承认参数的性质很重要即可。 在一个接近无限的人口规模和稳定的环境条件的宇宙中，人们怀疑偶然性并不那么重要，因为自然选择可以长期探索大量的基因型组合。 相反的情况是，环境压力是千差万别的，人口规模有限。 如果将自然选择进化视为修补匠，那么当您限制原材料（种群大小）并减少创建时间（通过改变选择压力）时，您自然会看到很多临时的偶然创造。

引文： Salverda ML，Dellus E，Gorter FA，Debets AJ，van der Oost J，Hoekstra RF，Tawfik DS和de Visser JA（2011）。 初始突变指导蛋白质进化的替代途径。 PLoS遗传学，7（3）PMID： 21408208

作者用 C.elgans 作为模型有机体。 这种“蠕虫”在生物学中无处不在。 有庞大的发育生物学家，遗传学家和神经科学家社区，他们与 线虫 作为模型有机体。 出于进化遗传学的目的，您需要了解一些有关 线虫 尽管。 绝大部分繁殖 线虫 通过“自在”发生。 也就是说，大多数 线虫 是雌雄同体使自己受精。 他们显然不是无性恋者，但他们的生活习惯完全不存在 南园。 少数生殖活动 线虫 以常规方式是有性的，因为在任何给定的世代中，有少数蠕虫是雄性的。 出于本实验的目的，您需要忽略此方面。 他们专注于自拍照。 为此，他们通过引入雄性致死突变，将雄性排除在等式之外， xol-1，或手动将其删除。

因此，现在我们有了selfers。 如果您选择标准的流行音乐文字，例如 人口遗传学原理，您会发现，就进化遗传学的长期发展而言，自交者往往具有一些独特而有趣的特性。 特别是， 他们疯狂地“清除”“遗传负荷”。 这意味着有害的等位基因可通过负选择快速从自交群体中剔除。 为什么？ 如何？

让我们回到遗传学101。想象一下一个位点，其中一个人是一个杂合子，并携带一个“野生型”等位基因，另一个是有害的并隐性表达的等位基因。 囊性纤维化是一种隐性疾病，在欧洲人中很常见。 1个欧洲人中有25个是杂合子，而这些人中有1个中的25个会与同时也是携带者的人交配的机会。 在这些配对中，50％的后代也将是携带者，25％将是野生型纯合子，25％将表达囊性纤维化病，因为它们是有害等位基因的纯合子。 根据给出的数字，这意味着每1例分娩中就有2,500例会导致孩子患有囊性纤维化。

囊性纤维化是一种致死性疾病，会极大地降低体能（许多人只是不育）。 这是针对有害等位基因的阴性选择。 但， 选择相对较弱。 为什么？ 看看那些谁之间的比例 携带 等位基因，但具有正常的健康状况，以及携带两个副本且健康状况降低的人。 它是100到1。大多数有害有害等位基因的拷贝都被“掩盖”，以免产生任何不利的适应性后果，因为它们与正常的野生型配对，从而补充并补偿了突变体变体的功能。 这就是为什么我们携带如此多的有害等位基因的原因之一。 它们通常与“好”副本配对，以防止个人适应度下降。

现在，让我们将其重新带回去。 在人口中，我们与他人结伴。 因此，您必须将1/25×1/25的独立概率相乘，以生成一个Punnett平方，其中两个杂合子交叉。 在自拍照的情况下，概率是不同的。 基因型对个体者的分类是完美的，因为基因型只是简单地与自身杂交。 如果你是 肥沃的雌雄同体 携带突变型囊性纤维化等位基因的人，您的后代有25％的机会成为囊性纤维化的纯合子，因为您知道杂交会与另一个杂合子（您自己）一起发生。 现在想像 整个人口都是自私者。 而不是每1份中有100份进行选择，而是每1份中有2份进行选择！ 这就是selfers如何很好地清除基因负荷的方法。 当选择仅在纯合子工作，他们以生产纯合子的趋势意味着有害等位基因更为暴露的选择。 为什么自交群体总体上会产生这么多纯合子？ 与杂合子交配的杂合子产生杂合子和纯合子。 与纯合子交配的纯合子仅产生纯合子。 我汇总的“玩具”图表显示了当您在第1代中采用统一种群的杂合子自交者时发生的情况，并允许他们在后代中进行繁殖。 每一代杂合子的比例都降低了，杂合子的比例降低了，这些个体中有害等位基因被掩盖，因此不受自然选择的净化能力的影响。 选择从种群中清除遗传负荷变得越来越有效。

对于理解本文的含义，还有两个重要的概念。 上位性 和 基因连锁。 但是，让我们先进行一些结果，然后在概念性调味品的进一步帮助下消化它们。 这是图3和图4，我对此进行了一些编辑。 在左侧，您可以看到健康度（生殖力）与诱变剂浓度的关系。 换句话说，当您在x轴上增加诱变剂浓度时，突变率正在增加。 在右侧，您会看到一个图，显示了x代后的平均适应度，每组数据点代表不同的突变浓度。 我已经突出显示了没有诱变剂和最大诱变剂的品系。

怪异的方面是80 mM和100 mM之间的跳跃。 作为 突变率增加，健身会反弹。 想象一下，您正在将一块巨石卷成一个坡度，坡度逐渐变陡。 常识和基本物理学会告诉您，您必须使用越来越多的力才能将巨石移动相同的距离。 现在想象一下，超出一定坡度后，您实际上必须使用较少的力！ 那是没有道理的。 在某些方面，这就是这里发生的事情。 但是，演化过程可能不像牛顿力学那样线性和可预测的。

当然，这种奇怪的行为可能有一些直接的原因。 例如， xol-1 产生无雄性种群的突变体可能有 多效的 效果。 为了对此进行测试，他们从没有突变的人群中手动移除了雄性，并获得了相似的结果。 此外，他们还采取了分歧 线虫 与 xol-1 突变体，并进行了相同的实验，然后再次以相同的模式对其自身进行了概括。 最后，总是有可能在一定浓度以上对诱变剂产生抗药性。 如果对诱变剂产生了抗性，大概会使适应性提高的人群增加约100 mM，并将其放回较低浓度的环境中，则会产生与我们之前看到的不同的响应曲线。 如图6所示，这不是发生的情况。

现在我们已经掌握了核心成果，让我们继续尝试了解像这样的水如何向上流动。 回到概念， 基因连锁及 上位性。 首先很容易。 基因沿着物理DNA链排列。 基因的物理位置越接近，它们越有可能以直接的方式一起遗传。 期望中的纠结是 重组。 在二倍体生物中，每个基因在两条链上都有两个拷贝。 重组可以将特定的基因拷贝从一条链改写到另一条链（或者更准确地说，以某种方式使链断裂并重组，以使两条链均不同于事件发生前的状态）。 物理链上任何两个基因拷贝之间的距离越远，重组将两者分开的可能性就越大。 当两个副本非常接近时，只有很短的物理距离，重组可能会将它们分开。 因此，拷贝越接近，基因越“连锁”。

在解释为什么这很重要之前，让我们先谈谈上位性。 上位性通常可以认为是基因-基因相互作用。 从机械分子的角度讲，您指的是一个基因与另一个基因发生某种相互作用的生物物理过程。 但是还有另一种思考方式：适合度或特质值。 从这个意义上说，基因与基因相互作用的上位性将非线性引入了基因型到表型以及基因型到适应性的映射。 这对于本文而言很重要。 特别地，上位表现为补偿性有害突变。

那么这对自雇者有何影响呢？ 回想一下，上面我们讨论的是Selfers如何通过提高暴露于负选择的纯合子的比例来清除有害的遗传负载。 隐式地，我们的模型是单基因座。 我们正在研究一种基因和一种突变体。 但是，如果您有大量的突变体呢？ 塞尔瑟斯能否同时产生所有这些纯合子，从而有效地清除负荷？ 通过自然选择来消除负担会降低许多人口的适应性； 清除过多，人口崩溃，您很可能会灭绝 突变融解。 在这里，链接和重组重新浮出水面。 重组通常被认为是创造新的遗传组合的一种方式。 但是在纯合的自交系中，重组并没有实现该承诺： 这些生物的基因组内没有足够的杂合性，因此，链之间的改组会产生新的东西！ 自交系显示出跨基因座的遗传变异序列之间非常强的联系，这是因为重组无法打破关联。 因此，如果您有两个相关的基因A和B，并且A非常适合而B适度不适合，如果它们是共同遗传的，则B可能会迅速与A固定在一起。当您提高突变率时，理论预测，有害的等位基因将简单地淹没自交系的能力，以足够快的速度清除负荷，以防止最终灭绝。 即使遗传背景不是纯合的，在重组过程中，基因组内太多的突变也会将有害的拷贝换成其他有害的拷贝。

当诱变剂的浓度低于100 mM时，该理论或多或少地诞生了。 但是，当时的期望被弄糊涂了。 为什么？ 这就是上位性进入图片的地方。 在先前的模型中，我们隐式地假设 添加剂 模型。 想象等位基因1在基因A〜3上的适合度以及等位基因2在基因B〜-2上的适合度。 将它们加在一起〜1。 等等。 上位性混淆了这个简单的图景，因为它暗示了非线性计算。 A和B的适应性值可能取决于第三个基因C的状态。在任何情况下，补偿性突变都是 实际上，有害程度更高的是有害性较小的。 准确地说，具有两个有害突变实际上可能比具有一个有害突变对健康的打击要小！ 在某些方面，这成为语义和分析哲学的问题。 -10 + – 10> – 10只是不连贯。

既然这不是哲学博客，那么这与自交系有什么关系？ 它可以追溯到链接。 回想一下，紧密的联系可能会产生这样的情况，即重组不能破坏不健康的联系，而有利的变异与不利的变异联系在一起，而后者可能在选择性扫描中与前者搭便车（在杂合性更高的人群中会增加组合的范围，选择操作；请参阅 穆勒的棘轮）。 不好但是，在补偿性突变的情况下，重组无法打破关联可能是积极的。 这些上位的相互作用取决于持久结合的持久性。 重组会破坏这些组合，从而阻止适合性代代相传。 但是在这些自交系中，同质的遗传背景是相对固定的调色板，这些神秘的遗传相互作用使期望值倒挂起来，从而可以发挥其魔力。

本文得出了一些中等程度的怪异结果。 在他们的一组实验中，对诱变剂浓度增加的反应似乎很强健，但是谁知道这种现象有多普遍？ 对补偿性突变的依赖也使我感到惊讶，因为结果太奇怪了，所以它不那么怪异。 在最后一段中，作者似乎承认工作中普遍存在的陌生感：

不管暴露于100 mM EMS的人群所表现出的适应度提高的机制如何，其结果都证明了基因组的弹性。 持续暴露于高突变率会给基因组造成严重破坏，而反复暴露于80 mM EMS（图5）似乎可以做到这一点。 但是，当暴露于80 mM EMS时，基因组能够恢复100 mM EMS丢失的大部分适应性（图3）。 这个结果是非常令人惊讶的，并且挑战了人们长期以来关于突变率和适应性之间关系的信念。

长期以来一直认为，高突变率与平均适应性下降以及最终灭绝有关。 仅基于这种假设，就可以推论出冷战时期的许多世界末日小说。 显然，在大多数情况下，这似乎是有根据的公理。 另一方面， 有时在生物学中，次要例外在解释我们在周围看到的多样性模式时更为重要。 如果对我们有无知的面纱，并且我们必须预测在这个星球上复制生物的性质，我们是否可以预测我们周围看到的难以置信的多样性？ 我们会预测智能生活吗？ 我怀疑会偏向于使用一种简单而优雅的模型，该模型将地球上的生命优化为极其简单和高度耐用的快速复制器。 原核生物。 并初步近似，基于达尔文假设的逻辑推论是正确的。 原核生物无所不在。 实际上，有人估计有10倍 人体中的细菌细胞与人体细胞一样。 但显然，除了原核生物外，地球上还有其他生物。 而且，我们非常关注预期趋势线中的这种“剩余”…。

引文： Morran LT，Ohdera AH和Phillips PC（2010年）。 清除自体受精的有害突变：随着秀丽隐杆线虫的突变率增加，健身中的悖论性恢复。 一，五（5）个PMID： 21217820

生物学中的一个主要难题是为什么物种之间的杂交会显示出两个相反的特征。 一方面，杂种往往比它们的亲本更有活力或生产力，这种现象称为杂种活力或杂种优势。 另一方面，他们经常表现出活力和生育能力下降，称为混合自卑。 已经提出了各种理论来解释混合性能的这两个方面，但我们仍然缺乏对这些相互冲突的特征如何产生的一致解释。 为了解决这个问题，我们研究了亲本物种之间基因表达变异可能发挥的作用。 通过测量这种变异及其对表型的影响，我们表明特定基因的表达在特定范围内的进化过程中可能会自由变化。 虽然当单独考虑每个基因座时，这种变异可能几乎没有表型效应，但跨多个基因变异的集体效应可能变得非常显着。 使用理论种群遗传学的论据，我们证明了这些影响如何导致杂交优势和劣势，从而为古老的杂交表现问题提供了新的见解。

一种推测混合动力可以出现的方式有很多种。 一方面，亲本系可能过于自交，因此具有隐性表达的有害等位基因的理想负荷，而不是理想负荷。 由于两个谱系可能具有不同的有害等位基因，因此将它们杂交会导致立即 互补性 并掩盖有害等位基因 杂合子 状态。 另一个模型是两个不同的等位基因在杂合子状态下结合时具有协同适应性效应。 我们通常知道在以下情况下杂合子的优势 平衡选择，因此其中一个纯合子实际上比另一个纯合子差得多，但是杂合子的适应性优于两个纯合子。 但这不是必需的，大概在那里 可以 在两种纯合子都具有相同适应性但杂合子具有稍高适应性的情况下。

至于杂种自卑，一个简单的模型是血统具有共同适应的基因复合体，这些复合体都被包埋在基因基因网络中。 这些网络通过进化来进行微调，来自外来世系的新等位基因的引入可能会导致互连的敏感网不稳定。 这种模式是极端的 物种形成的场景 如果两个谱系在对生物机制“关键任务”的特定遗传复合体上变得相互排斥（想象一下参与精子发生的基因受到影响），就会发生这种情况。

这些故事虽然很好，但确实有些过分 特设 方面。 对形式化稍加了解，而对论述则偏重。 在本文中，作者旨在解决该问题。 为了探索杂种中的遗传相互作用，以及它们如何影响基因表达，他们选择了属 止痛药 作为他们的模型。 这些也称为“金鱼草。” 像许多植物 止痛药 物种可以很容易地跨物种壁垒杂交。 他们观察到从一组物种中获取基因并将其置于另一物种的遗传背景中的效果。 他们特别关注 A. majus，将其与其他多种杂交 止痛药 物种，以及将其他物种的等位基因渗入 A. majus 遗传背景（因此，特定基因上的等位基因位于 A. majus).

正如他们关注特定的生物体属一样，他们也关注特定的一组基因以及与这些基因相关的分子和发育遗传现象。 这些基因是 CYC 和 RAD，它们通常位于彼此附近， CYC 成为一个 顺演技 监管者 RAD。 换一种说法， CYC 调节...的表达 RAD 在同一条染色体上。 基因表达的差异简单地定义了蛋白质产物水平的具体差异。 的突变体 CYC 和 RAD, CYC 和 拉德，是通过插入来创建的 转座子. 转座子的插入可以消除基因表达，导致功能的去除或改变。 那是什么功能？ 我在植物形态学方面相当薄弱，所以我将在这个特定问题上粗略处理，以免读者因误用术语而极力纠正我。 那我给你看个图：

我添加了标签。 C基本上是什么 马朱斯 应该看起来像，而G是完全“受惊吓的”突变体。 B和F接近野生型，但其他结果则更加复杂。 注意小字体中的基因型。 表1测量了各种基因型的基因产物的表达水平：

看第一行； 的突变体 CYC 没有功能的减少正常复制 RAD 降低至20％的基因表达水平。 那是因为 CYC 是一个 转录调节子 of RAD. 该过程不会逆转。 RAD 缺少功能不会影响 CYC （最后一行）。 最后，杂合子状态确实导致基因产物剂量的减少。 尽管表型可能比突变体更接近野生型，但该基因的分子表达却发生了实质性变化。 这是始终要记住的重要问题之一：特定基因型导致的一系列表型所表现出的优势程度可能会因您突出显示的表型而异。 在分子水平上，存在不完全的支配地位。 加性效应。 在外部形态学的层面上，有更多的主导地位。 这甚至没有解决多效性的问题，在该问题中，同一个基因可能同时在两个不同的性状上同时在反向上具有显性和隐性表达（即，性状A中隐性表达的等位基因可能在B中显性表达，反之亦然）。

图1 显示了在杂种的不同等位基因表达水平 止痛药 物种。 但是这些组合对表型的影响又如何呢？ 我已经编辑了图4，因此它更适合此页面：

以下是该图的文字说明：

GEM空间 CYC 和 RAD，显示各种基因型和物种的位置。

（A）GEM空间中每个位置的背对背化指数，使用来自 表1。 的标准错误 DI_心脏 并显示了表达式级别（如果错误条不可见，则它们小于符号）。 数据已拟合光滑的表面（请参见 材料和方法 有关表面拟合的详细信息）。 请注意，野生型 C 位于高原上，而双杂合子 E 位于斜坡上。 (B) GEM 空间的顶视图，结合了来自以下物种的相对表达值 图1 （界）。 假设这些值被调整 A. majus （红色圆圈）位于基因表达空间中的位置 (1, 1)。 三角形表示双杂合子中的预期基因活性值（CYC = x×0.6； RAD = y×0.5； 看 表 1E）。 某些双杂合子预计具有 DI 高于或低于该位置的值 A. majus. 指向上方的三角形表示显示缺口表型的物种。 (C) 放大 (B) 中的矩形。 胸罩， 布劳·布朗奎伊; 茶， A.charidemi; 纬度， 苜蓿; 林， A.linkianum; 少校， A. majus; o 黑檀; ul 粉状假单胞菌; str， 纹状体; r 曲霉; cha-BC，渗入 A.charidemi 成 A. majus 背景。

GEM = 基因表达-形态学 (GEM) 空间。 正如我上面提到的，在分子水平和总体形态水平上的遗传变异表现之间的映射可能是微妙的。 图 4 有两个正在考虑的基因形成一个穿过 x 轴和 z 轴的平面，而总体形态则显示在 y 轴上。 y 轴上的实际上是一个主成分，它作为上图所示花瓣结构形态变化的抽象表示。 他们称之为“背化指数”（D _i）。 野生型 = 1，表达的突变体 = 0。因此，表型空间中的间隔 0 到 1 是衡量形态学与野生型偏差的良好指标。

面板A中的字母表示该帖子中第一张和第二张图中的字母。 G代表双纯合子突变体。 理所当然地，它的D _i 是 ~ 0。C、B、F 和某种程度上的 E，形成一个“平台”，其中基因表达可能会有相当大的变化，但形态保持相对稳定。 A、D、H 和 I 代表“斜率”上的中间情况，其中遗传结构的变化导致表型的大转变。 显性和隐性的概念已经表明，并非所有的遗传变异都是生而平等的，遗传变异和表型变异的相互作用存在非线性。 这里使用 D _i 基因表达的定量水平可以从口头/定性的角度将其转化为定量关系。

B组似乎与LL Cavalli-Sforza合成的PC的基因频率变化图相似。 它以A中的y轴并将其转换为平面上的渐变坡度。 面板B中的圆圈代表 A. majus 及其属内的其他物种。 这些杂种内的基因表达水平存在差异，但请注意，它们位于表型平台上。 相反，三角形显示双杂合子：（CYC RAD）/（CYC CYC）。 如图文本所示，杂合子组合用于多种物种。 请注意，他们探索了更多的表型类型空间，如面板C所示，这只是面板B中矩形的放大倍数。

到目前为止，他们已经证明纯合子突变体消除了野生型形态，而各种组合的杂合子在表型空间中移动。 RAD的表达取决于 CYC，因此可以解释根据简单的定性模型观察时变化的某些不可预测性。 另外，野生型杂种在基因表达维度上移动，但不在表型空间上移动。 所以接下来他们研究了特定物种的影响 CYC 和 RAD 反对的基因 马朱斯 双重杂合子状态的遗传背景。 换句话说，我们不是在谈论一个杂交种，其中一半的总基因组含量来自每个亲本物种。 我们谈论的是从物种 A 到物种 B 的特定基因座处的等位基因基因渗入，因此总基因组内容的性质属于物种 B，除了在特定基因座或基因座组中，它们来自 A。图 5 显示了这种交叉的结果：

这些研究的结果表明，来自 A.charidemi 在杂合子状态下维持野生型表型比在杂合子状态下更有效 一个马朱. 这是因为物种间潜在的基因表达差异。 观察一下 CYC^坦克 由于依赖于 RAD 在...上 CYC 在基因调控方面。 存在的 查里德米 和 马朱斯 在同一条染色体上衍生等位基因，因此 顺动作动力学是可操作的，是通过以下方式实现的 重组。 对每个等位基因表达的进一步研究分别证实了 CYC^坦克 的表达比30％高 CYC^五月.

好的，现在我们已经检查了 GEM 的一般拓扑。 形态和基因表达之间的关系，描述它们关系的景观的性质。 接下来，我们将转到 GEF，即基因表达 - 适应度 (GEF) 空间。 基因/基因表达、表型和适应性是进化的三足凳子，特别是自然选择和适应。 在近似意义上，基因和表型之间的关系是由生命史中的一系列发育途径在物理上介导的。 在最终的进化意义上，基因和表型之间的关系是由适应度介导的，表型随时间的变化是由基因型变异通过适应度差异引擎驱动的。 进化和非进化遗传学之间的区别，抽象/理论和具体/经验，突然出现类似 上位性。 一方面，上位性是指基因之间的物理关系。 另一方面，它也可以描述因种间相互作用而产生的特征值的变化。 最后，由于跨基因座的等位基因的组合，它可以指非线性适应性效应。

在这种情况下，我们已经看到由于两个位点的遗传差异导致的基因表达分子水平的变化并不总是转化为形态的变化。 GEM 空间中的高原仅仅是由于形态维度的不变性。 一旦出现差异，您就会看到平面倾斜并变得陡峭。 GEF 空间完全类似，除了 我们正在研究y轴上的适应度变化。 这是进化的领域，是终极的。 本节只有一个图：

创业板是基于具体的观察和实验。 就我所知，GEF空间是理论性的，因为我没有说他们没有测量实际血统中的适应度，而是根据参数对适应度进行了假设性分布，这些参数可能使我们深入了解混合动力和/或故障。 红色明显增加了适应性，蓝色明显减少了。 基因表达值与已实现的适应性相交的地方仅仅是景观的表面。 这里有几种替代拓扑。 我将引用图文本：

两个基因的基因表达水平沿水平面绘制，而适应度沿垂直轴绘制。 (A) 径向对称峰。 (B) (A) 的二维投影显示有效中性区的位置和两个亲本基因型（P2、P1 三角形）的位置、所得的 F2（正方形）和在 F1 中观察到的其他基因型（菱形）。 在这种情况下，F2 更接近峰值的中心，而 F1 与父母的适应度相似。 (C) 对角脊。 (D) 对角脊的二维投影显示倾斜的椭圆中性区。 F2 比亲本更接近峰值，但一些 F2 基因型现在可能具有较低的适合度并落在中性区之外。 (E) 弯曲的脊。 (F) 弯曲脊的二维投影，显示香蕉形中性区。 一些 F1 基因型可能具有较低的适应性并落在中性区之外。

首先，必须引入“漂移负荷”的概念。 特定基因型的人群具有预期的适应性，而在世界上最好的人群中，有一个理想化的适应性高峰。 随机的遗传漂移将驱使种群远离峰值，因为方差使基因频率在一代又一代之间转移。 改变基因频率的漂移能力与有效种群大小N成反比 _e，即对下一代基因有贡献的人口比例（通常的经验法则是人口普查规模的1/3，尽管这可能适用于人类规模的生物；通常比人口普查小得多）。 漂移负载是由漂移引起的适应度的阻力，并由以下等式定义：〜1 /（4N _e）。 换句话说，当N→∞时，由于消除了样本方差，漂移负载消失了。 但是，此负载适用于每个基因座，因此，如果对许多基因进行汇总，则仅由于世代间变异的沧桑而小幅增加便会产生不小的适应性递减。

在上图中，深红色区域为中性。 这意味着没有适合度差异。 那就是“健康高原”，等同于上面观察到的表型高原。 P1和P2是父母世代，血统不同。 F1是杂交种，而F2是杂交一代的杂交种。 所有面板中P1和P2与健身高原中心的偏差是漂移负载的指示。 健身高原的形状和性质对于确定F1和F2代的结果以及随之而来的活力或崩溃至关重要。 从几何上讲，您可以在面板 A 和 B 中看到混合活力的基本原理，因为 F1 更接近健身平台的中心，因为在交叉上的漂移负载受到抑制。 作者在文中指出，“两个独立总体的均值附近的最佳方差是任一总体的一半，因此“漂移负荷”是其一半。” 所以而不是 ~1/(4N _e），您有〜1 /（8N _e）。 这是适应性的提高，在许多基因座上都可能是可观的。 超过1,000个基因将获得0.125的增益，这是非常大的，并且可以解释杂种优势。 但是，正如许多农民知道的那样，F2代通常表现出适度的退化。 “杂种不会成真。” 在孟德尔模型中，杂种的一些后代将隔离等位基因，从而使纯合子重新出现。 在面板A中，F2与父母的情况大致相同。 在图B中则不是这种情况。 可能会产生新的基因型组合，这些组合位于健身高原之外，这会导致重大的杂交失败。 在面板C中，F1的健康状况略低于父母群体，而F2则远低于父母。

然后，在讨论中，他们从理论意义退回到与观察到的变化的相关性，以及他们特定的模型分类上：

物种杂种的表型和适应度将反映这些不同的 GEF 情景适用于基因组中成千上万个基因的程度。 以 GEF 空间中的一个共同位置为中心的径向或椭圆形中性域，对于在多个环境中处于相似归一化选择下的位点来说是预期的。 这种情况可能适用于 CYC 和 RAD 基因作为该物种中的所有物种 止痛药 组有相似的不对称闭花。 许多控制基本生理和生长的基因座也是预期的。 因此，F1 杂种有望在这些性状方面表现出更高的适应性和更高的性能。 这为混合活力提供了解释，避免了先前模型的陷阱，这些模型需要固定具有主要有害影响的基因座或调用特殊机制以获得杂合子优势。 已经提出了类似的解释来解释驯化自交系之间杂交活力的起源......杂交活力通常在 F2 或重组自交系中丢失，这表明许多涉及的位点相互作用以产生倾斜而不是倾斜的中性区。

尽管在生理性状中通常观察到杂种活力，但物种杂种的整体适应性通常低于亲本，观察到不育或其他基因缺陷效应。 这一观察结果可能部分反映了对不同环境的适应，从而导致驱动基因型变化的适应面形状发生变化。 然而，它也可能反映相互作用以产生弯曲或 L 形中性区的基因座……对于涉及更复杂的上位相互作用的性状，此类区域将普遍存在，这可能解释了在 F1 中观察到的基因缺陷效应。 具有弯曲中性区的基因座的负面贡献可能会随着时间的推移而增加，因为基因座向香蕉形中性域的末端漂移。

记住之间可能存在关联 顺-元素和生理特征，。 有趣的是，有人也许能够 从形态和遗传变异的模式推断健身景观。 我不知道上面的概括有多么健壮，显然，这篇特定的文章更多地是关于建立一个可测试的框架而不是对该框架进行验证，但是我们距“豆子袋遗传学”还有很长的路要走。

引文： Rosas U，Barton NH，Copsey L，Barbier de Reuille P和Coen E（2010年）。 物种之间的隐身变异和杂交表现的基础。 PLoS生物学，8（7）PMID： 20652019

图片来源：Wikimedia