新蛋白质功能进化的遗传和生物物理机制是研究的中心问题 进化生物学，生物化学和生物物理学。 特别令人感兴趣的是，蛋白质功能的重大转变是否是由 一些效果大的突变 以及，如果有的话，它们就是介导这些变化的机制。 在这里，我们将祖先的蛋白质重建与遗传操作相结合，并对蛋白质结构和动力学进行了明确的研究，以剖析类固醇受体（一种生物学上必不可少的激素控制的转录因子）中配体特异性的古老而离散的变化。 我们先前发现整个类固醇受体家族的祖先对雌激素具有高度特异性，但其直接的系统发育后代仅对雄激素，孕激素和皮质类固醇敏感。 在这里，我们表明功能的这种变化主要是由两个历史氨基酸变化引起的， 导致祖先蛋白的特异性发生了约70,000倍的变化。 这些替代物巧妙地改变了两种氨基酸的化学性质，但它们通过将过量的相互作用伴侣引入受体/雌激素复合物中而大大降低了雌激素敏感性，从而导致雌激素独有的次优氢键网络受挫。 这项工作表明了蛋白质的结构和动力学如何影响其进化，将一些生化微妙的突变放大为蛋白质的能量学和功能方面的重大转变.

这篇论文涵盖了多个领域，尽管可以理解（虽然我很早以前就研究过生物化学，所以我在化学领域有一定的背景），但我对生物物理学的评论也不过分。 简而言之，您具有这些受体的两个谱系，与调节与特定激素相关的特定基因的表达有关。 这通常是分子遗传学和生物化学的领域，因为您关注一系列级联中最接近的生物分子途径，这些途径通常通过特定组织和特定时间的基因调控来发挥作用。 本文有趣的方面是，它们融入了对进化和系统发育见解的解释和分析中，为生物物理学奠定了基础。 简而言之，似乎两个不同的受体谱系通过非常细微但在功能上非常重要的变化来区分。 为了测试进化重建的含义，他们使用了模拟和实验方法。

主要的优点是看起来很小的变化，导致氨基酸序列的变化很小，类固醇中几乎没有可见的结构变化，但是却从根本上扰乱了蛋白质的亲和力。 从理论上讲这不是不可行的，但是，从各个方向实际检查这种现象是非常好的。 本文的进化论只是骨架，真实的肉体从生物学上说明了取代是如何导致能量相互作用和分子相互作用的本质发生转变的。 当我们想到进化过程时，我们常常将注意力集中在人类可理解的粗糙形态上。 但是有人可能会说，生物体中如此根本的生化变化，超过两个数量级，本身就是宏观进化变化。.

这一结果的暗示可能是，由遗传变化介导的进化比我们想象的要光滑得多的现象。 在适应性方面（例如，适应气候或与种内竞争相关的大小和形状的变化），形态的变化相对于我们的直觉相对应。 它们不仅具有人类规模，而且经常通过化石保存，因此可用于古生物学研究。 相比之下，分子尺度上的进化变化仅在基因组中留下了我们必须推断的标志物。 蛋白质间相互作用的复杂性使得难以建立可靠的分析模型（至少我最后检查过）。 如果将来进化生物学的主要重点是改变大分子功能的大效应突变，那么我们可能会暂时失明。 但这没关系，科学是在漫长的爬回山顶之前因无知而承认的。

引文： Harms，Michael J.，等。 “类固醇激素受体进化中的大影响突变的生物物理机制。” 美国国家科学院院刊（2013）。