但是，最终这些10,000英尺的辩论更多的是哲学问题，而不是科学问题。 至少在消除科学问题的争议之前，会出现平衡共识。 这只能通过出版物的积累来实现，其结果在时间上是可靠的，并且足以说服反对者。 这就是为什么Enard等人的预印本， 人类进化过程中普遍存在的积极选择的全基因组信号，引起了我的注意。 随着基因组学的兴起，人们首先被列为分析对象，因为通常可以从该物种中找到最好的数据，因此在此就不足为奇了。 相当， 鉴于过去十年对该主题的来回探索，本文的重要之处是什么？**

通过对人类基因组变异模式的更深入，更微妙的观察，该小组推断出 在过去约100,000年中，通过经典的积极选择进行适应已成为人类基因组的普遍特征。 这并不是一个简单的推断，因为在过去的十年中，随着全基因组数据集的到来，用于推断选择的群体遗传统计数据引起了很大争议（尤其是误报）。 事实上，有一个小组认为，基因组内更突出的选择力是“背景选择”，指的是由于纯化大量有害突变和邻近的链接位点而对遗传变异造成的限制。

的总和 Enard等。 就该方法而言，可能看起来很深奥，甚至不透明。 但是每个元素实际上都非常简单明了。 主要要点是 基因组内许多选择的测试都集中在非同义和同义突变变体之间的差异上。 前者是指基因组中导致氨基酸状态改变的碱基位置，而后者是指那些不同碱基仍可产生相同氨基酸的氨基酸位置（请参见第三个位置）。 在这些位置上，特定基态的取代，跨谱系的取代之间的比率是在分子水平上选择驱动的适应性的粗略度量。 同义位置的变化受否定选择的约束要少得多，而由于通过新表型增加适应性而导致的正选被认为仅是通过非同义变化发生的。 什么Enard等。 指出的是 人类基因组在特征分布上是异质的，如果不考虑其他混淆变量，而将注意力集中在此类类别上的成对差异上，可能会掩盖尝试中的动态变化。 特别是，他们认为，在同义突变替代的可能性更高的地区（即，它们在功能上受到更多限制，因此非同义变体将受到不利影响），背景选择往往会更强，这一事实掩盖了积极的选择性扫除的证据。 这导致非同义替换区域周围的中性多样性升高，而同义替换的区域受到强烈限制。 一旦校正了背景选择的威力，作者就证明了人类基因组中新的适应性变体的扫描，而这些变体以前是隐藏的。

1000个基因组数据集有两个有趣的经验发现。 首先，作者发现，积极选择倾向于 根据监管要素运作 而不是编码顺序更改。 您可能知道这是 辩论 目前在分子进化生物学领域。 第二，撒哈拉以南非洲人中没有积极选择的证据，或者该人群的背景选择更少。 我自己的直觉是，正是前者，随着环境条件的变化，整个欧亚大陆以及新世界和大洋洲的人口脉动自然导致了当地的适应。 尽管非洲的病原环境可能特别适合人源素免疫系统，因此与非非洲人相比，这种新突变给新突变带来了更高的成本。 因此，我不会立即放弃第二个想法。

关于选择力的争论将在哪里结束，这是任何人的猜测。 我也不在乎。 相反，重要的是获取工作动态的更细粒度的地图，以便我们可以更清晰地感知现实。 必须对从人推算时保持谨慎（例如，作者指出， 果蝇 基因组的编码序列成比例地丰富）。 但是由于基因组数据的不断涌现而产生的人类结果将为其他生物的可能性提供有用的概述。

引文： 人类进化过程中普遍存在的积极选择的全基因组信号

*卡通资格是由于我知道选择也是随机的。

** Voight，Benjamin F.等人。 “人类基因组中最近的阳性选择图。” PLoS生物学4.3（2006）：e72。, Sabeti，Pardis C.，等。 “从单倍型结构检测人类基因组中最近的阳性选择。” 自然419.6909（2002）：832-837。, Wang，Eric T.，等。 “最近推断出的达尔文人对智人的选择的全球格局。” 美国国家科学院院刊103.1（2006）：135-140。, Williamson，Scott H.等人。 “定位人类基因组中最近的适应性进化。” 《公共科学图书馆·遗传学》 3.6（2007）：e90。, 霍克斯，约翰等。 “人类适应性进化的最新进展。” 美国国家科学院院刊104.52（2007）：20753-20758。, Pickrell，Joseph K.等人。 “全球人口样本中最近积极选择的信号。” 基因组研究19.5（2009）：826-837。, Hernandez，Ryan D.等人。 “经典的选择性扫掠在最近的人类进化中是罕见的。” 科学331.6019（2011）：920-924。

一份新的论文 PNAS, 类固醇激素受体进化中的大影响突变的生物物理机制。，整洁 因为它可以极大地打破这些人为障碍。 这是摘要：

新蛋白质功能进化的遗传和生物物理机制是研究的中心问题 进化生物学，生物化学和生物物理学。 特别令人感兴趣的是，蛋白质功能的重大转变是否是由 一些效果大的突变 以及，如果有的话，它们就是介导这些变化的机制。 在这里，我们将祖先的蛋白质重建与遗传操作相结合，并对蛋白质结构和动力学进行了明确的研究，以剖析类固醇受体（一种生物学上必不可少的激素控制的转录因子）中配体特异性的古老而离散的变化。 我们先前发现整个类固醇受体家族的祖先对雌激素具有高度特异性，但其直接的系统发育后代仅对雄激素，孕激素和皮质类固醇敏感。 在这里，我们表明功能的这种变化主要是由两个历史氨基酸变化引起的， 导致祖先蛋白的特异性发生了约70,000倍的变化。 这些替代物巧妙地改变了两种氨基酸的化学性质，但它们通过将过量的相互作用伴侣引入受体/雌激素复合物中而大大降低了雌激素敏感性，从而导致雌激素独有的次优氢键网络受挫。 这项工作表明了蛋白质的结构和动力学如何影响其进化，将一些生化微妙的突变放大为蛋白质的能量学和功能方面的重大转变.

这篇论文涵盖了多个领域，尽管可以理解（虽然我很早以前就研究过生物化学，所以我在化学领域有一定的背景），但我对生物物理学的评论也不过分。 简而言之，您具有这些受体的两个谱系，与调节与特定激素相关的特定基因的表达有关。 这通常是分子遗传学和生物化学的领域，因为您关注一系列级联中最接近的生物分子途径，这些途径通常通过特定组织和特定时间的基因调控来发挥作用。 本文有趣的方面是，它们融入了对进化和系统发育见解的解释和分析中，为生物物理学奠定了基础。 简而言之，似乎两个不同的受体谱系通过非常细微但在功能上非常重要的变化来区分。 为了测试进化重建的含义，他们使用了模拟和实验方法。

主要的优点是看起来很小的变化，导致氨基酸序列的变化很小，类固醇中几乎没有可见的结构变化，但是却从根本上扰乱了蛋白质的亲和力。 从理论上讲这不是不可行的，但是，从各个方向实际检查这种现象是非常好的。 本文的进化论只是骨架，真实的肉体从生物学上说明了取代是如何导致能量相互作用和分子相互作用的本质发生转变的。 当我们想到进化过程时，我们常常将注意力集中在人类可理解的粗糙形态上。 但是有人可能会说，生物体中如此根本的生化变化，超过两个数量级，本身就是宏观进化变化。.

这一结果的暗示可能是，由遗传变化介导的进化比我们想象的要光滑得多的现象。 在适应性方面（例如，适应气候或与种内竞争相关的大小和形状的变化），形态的变化相对于我们的直觉相对应。 它们不仅具有人类规模，而且经常通过化石保存，因此可用于古生物学研究。 相比之下，分子尺度上的进化变化仅在基因组中留下了我们必须推断的标志物。 蛋白质间相互作用的复杂性使得难以建立可靠的分析模型（至少我最后检查过）。 如果将来进化生物学的主要重点是改变大分子功能的大效应突变，那么我们可能会暂时失明。 但这没关系，科学是在漫长的爬回山顶之前因无知而承认的。

引文： Harms，Michael J.，等。 “类固醇激素受体进化中的大影响突变的生物物理机制。” 美国国家科学院院刊（2013）。

在表型进化中蛋白质功能改变和基因表达改变的相对重要性是进化生物学中一个有争议的但仍是中心的话题。 分析了5,199个具有记录的突变表型的小鼠基因，我们发现，仅在突变时会影响形态特征的基因（称为“ morphogenes”）大量富含转录调节因子，而对那些只影响生理性状（称为“ physiogenes”）的基因则富含通道，转运蛋白。 ，受体和酶。 与生理发生素相比，形态发生素更可能是必需的和多效的，并且不太可能是组织特异性的。 形态发生子在表达过程中进化得更快，但蛋白质序列和基因增益/丢失要比生理发生剂慢。 因此，形态和生理变化具有不同的分子基础。 分离它们有助于辨别表型进化的遗传机制。

这里的形态是指总体的解剖特征。 古生物学家或解剖学家可能会感兴趣的特征和特性。生理学更多是关于功能，以及实现该功能的物理结构。 随着生理学逐渐融合到生物化学中，它自然更接近于分子生物学的规模。 当然，在另一端，生理学也与解剖学融合，因为生理学发生在解剖学家感兴趣的特征内。 通过概括，在本文的上下文中，也许可以认为生理学更细粒度，而形态学更粗略。

他们之所以使用鼠标，是因为它是一个长期用作模型生物的物种，并且在生理学和形态学方面都有许多众所周知的特征突变。 在进化研究的背景下，在这些领域中利用小鼠的历史可以追溯到20世纪初。 因此，系统生物学家已经进行了大量研究。 他们在Mouse Genome Informatics数据库中发现了5199个具有已知表型的小鼠基因。 821仅影响形态性状，而912仅影响形态性状。

图1显示了按 基因本体论:

根据我对这些主题的了解很少，第二到第四小组不足为奇。 形态特征是从分子结构建立的，而转运蛋白的活动类别是细胞尺度更大的，因此似乎低于形态特征的显着性阈值。 第一个小组不是我所期望的，但是在事实发生之后是有道理的。 图2阐明了这一点。 右边的面板有比例，左边的计数。

重点是：形态发生素似乎比生理发生素影响更多的性状，并且当涉及到特定的性状时，它们的影响是较少的组织特异性。 当这种模式突出显示时，对转录调控的丰富对我来说更有意义，因为转录调控可能允许通过性状水平控制变异来实现更多的性状。 如果与一个基因有许多性状的关系，则与该基因牵涉到一个性状的变异相比，可能会在更大程度上限制序列水平。 当您限制必要的基因时，多效性的鸿沟就被关闭了，这些基因的突变导致适应性降低到零（通过死亡或缺乏繁殖能力）。 据推测，多效性将遗传格局限制在特定的适应峰上。 当您考虑许多生理过程的定位及其生化复杂性时，组织特异性似乎是可以理解的（我在这里想到的是肝脏中基因表达的变异）。

但是，他们不仅关注现在的性状和基因分布方式，还试图探明形态发生子和生理发生子的进化速率是否取决于基因变异的类别。 请记住，您在外显子上会先后发生水平变化，这可能会改变蛋白质。 你有 顺作用元件作为基因调控中的关键齿轮。 而且您拥有更多的总体基因组特征，例如基因重复或缺失。

图3显示了在特定基因上的小鼠和人类之间与序列水平替换以及基因表达谱有关的差异。 特别是在前者的情况下，您想知道非同义取代的比率，即碱基对上的那些改变翻译的氨基酸的取代，由总突变率标准化。 因此，面板C是关注的焦点。 请注意，自人类和小鼠血统之间的最后一次分歧以来，生理发生素似乎比形态发生素进化得更多。 为什么会这样呢？ 我马上想到的是，表达组织特异性的生理过程比调节总体形态更容易被调节，而总体形态可能受到具有许多多效作用的基因所控制，因此受到限制。 即使在控制组织特异性时，该模式仍然存在，如面板D所示。就基因表达谱而言，该模式似乎相对于进化速率而言是倒置的，如您在后三个面板中所见。 发生了进化，但是在这些情况下是通过某种不同的遗传手段进行的。 作者特别指出手指多效性是形态发生子中序列水平进化的问题，因为如果蛋白质的特征更多，则蛋白质的变化就更有可能成为问题。

从某种意义上说，这些结果表明Evolution必须是一位多才多艺的设计师。 当涉及到生理发生时，插画家要负责，从最基本的遗传原料中创造出新的特征，这里的一个碱基对和那里的一个碱基对都发生了变化。 但是对于形态发生子而言，进化必须使用照相购物的工具和技巧，求助于现存的元素，并在各处进行重新排列或微调，以免在调整边际时不打扰复杂的小车。

关于什么 顺起作用的监管要素？ 在本文中，他们提到了以下论点： 肖恩·卡罗尔 这 顺作用的调控元件对于形态性状的进化至关重要。 这意味着对于这些元素的变化，应该相对于生理原来富集吗啡原。 他们在图4中找不到。相反。

但是我不认为他们认为自己的结果是对卡洛尔的坚决驳斥，因为这在某种程度上是间接的。 我将引用本文的内容：

…因为经过实验证实，哺乳动物 顺 元素很少，可能仅在一种物种中得到证实，并且可能偏向某些类别的基因，我们通过使用检验了上述假设 顺-以前的元素 都曾预测 仅通过一组脊椎动物基因组序列之间的基序序列保守并记录在 顺RED数据库（20）。 在 顺红色，8,440个预测的小鼠顺式元素和7,688个 都曾预测 发现人类的顺式元件分别位于586个小鼠形态发生素及其人类直系同源物附近。 同样，预测了7,082个生理原中的7,215个小鼠顺式元素和621个人的顺式元素…。

我倾向于接受此结果及其可推广性，但是在这种情况下，存在一层分析和建模，而在其他情况下则不存在。 此外，卡洛尔（Carroll）的论文是关于整个动物界的，老鼠与人的比较可能是非典型的。

最后，他们想研究基因复制。 他们发现：

与D一起 _FAM 结果，我们的分析表明，尽管生理发生族的扩张/收缩速度比形态发生族的速度快，但对于给定的家族，其世系的扩张/收缩率却相对恒定。

我不知道这里的重复是否与调节生化过程中各种底物的剂量有关。 这可能与生理过程更直接相关。

值得注意的是，正如他们所做的那样，“形态发生”和“生理发生”类别在某种程度上是人为的，形态学和生理学之间的区别也是如此。 本质上说，自然是一种，为了便于我们自己的抽象和分类，我们将其分解为特定的关节。 另外，推测所有基因都对形态和生理有一定影响，尽管这种探索比一些较老的抽象更深入一些，但它也是一种简化。 关键在于，这里的论点似乎是，这些类别和过程的分解为我们提供了关于演化动力学的有用的边际回报。 特质并不总是仅仅是特质。 不同类别的表型就其本质而言可能具有不同的进化遗传意义。 其中一些是常识，在功能上不那么重要的那些性状将表现出更多的基因变异。 但是在形式和功能本身方面的区别在细节上更进一步。 而且，我想我们从老鼠与人的比较中得出的结论在生命之树上有一定的局限性。

引文： 廖BY，翁MP，＆张J（2010）。 形态学和生理学进化的相反遗传途径。 美国国家科学院院刊PMID： 20368429