从我的收集来看，有一个直接的原因说明为什么雄性种系（通过精子传递给雄性后代的遗传信息）更具诱变性： 精子终生产生，随着时间的流逝，复制错误逐渐蔓延。 这与雌性卵相反，雌性卵在出生时就存在完整的补体。 突变通过精子蔓延这一事实只是突变首先蔓延到种系的边界条件，即 DNA修复 过程。 在极少数情况下，这是件好事（因为突变实际上可能会增强适应性），而在很多情况下，这是不好的（因为突变会降低适应性），而且通常是中性的。 请记住，就功能和适应性而言，大量的突变没有任何作用。 请考虑以下事实：1个欧洲血统的人中有25个具有突变，如果该突变表现为纯合子基因型，则该突变可导致普通人群的囊性纤维化。 但是绝大多数的囊性纤维化突变都存在于杂合子中，并具有“掩盖”有害等位基因的常规功能基因。*而且，即使是纯合子形式，也有许多突变是沉默的（例如，如果存在在一个基地的变化 同义词位置).

如上所述，直到最近估计突变率只是一个推断问题。 在最宽广的画布上，人们简单地观察了两个长期分离的相关谱系之间的差异（例如，黑猩猩与人类），因此积累了许多差异突变，并分析了差异。 对于那些表现出表现出显性表达模式的疾病的个体来说，这可能是一个细粒度的推断，因此 从头 后代的突变可能会改变表型。 幸运的是，对于大多数人而言，这不是主要问题，而且突变在我们的大部分生命中仍然是隐秘的。 但是不再。 在不久的将来某个时刻，通过廉价的测序技术，我们大多数人将可以得到我们基因组的准确和精确的副本，并且我们将能够准确地看到我们有独特突变的地方，这些变异将我们与父母和兄弟姐妹区分开来。

在本文中，作者采用了两个“三重奏”，即亲子三胞胎，并以很高的准确性比较了它们在全基因组范围内的遗传变异模式。 当您寻找时，准确度显然很重要 从头 当碱基对数以十亿计时，突变将在数百个范围内计数。 将来，当我们拥有成千上万的基因组文件和无所不能的计算工具时，我怀疑会有各种各样的方法来确定您基因组区域的“典型性”，但是在本文中，作者自然而然地将父母与孩子进行了比较。 。 如果是突变 从头 从父母的遗传模式应该是可以理解的。 但是，测序技术并非十全十美，因此当您寻找测序技术时，误报的可能性将很高。 从头 “在干草堆中”发生突变（例如，可以将后代读取中的错误视为突变）。

所以他们从大约3,000名候选人开始 从头 比较三人组的基因组后，每个家庭三人组的突变（DNM），但由于它们过滤掉了假阳性，因此在实验上进一步缩小了范围。 您可以阅读补充资料中的血腥细节，但似乎他们将重点放在已确定的候选项上，以查看它们是否是：种系DNM，非种系DNM，从父母那里继承来的变体或假阳性。 因此，事实证明，最初的DNM中有一半是体细胞的，而大约1％是种系。 请记住，不同之处在于种系突变将被传给一个人的后代，而体细胞突变只会影响一个人一生的生理适应能力。 为了进化，种系突变更为重要，尽管随着年龄的增长，体细胞突变将变得非常重要。

在进行了繁重的方法学研究之后，结果本身很有趣，尽管泛化性有限，因为您仅关注两个三重奏。 在检查结果之前，这里有个图说明了研究设计：

据我所知，本文有两个主要发现：

1）三重奏中DNM的性别介导性质存在差异。 一对更接近预期。 雄性种系的贡献是绝大多数DNM的原因。

2）对人类突变率的更精确估计，这可能对进化系统发育学中使用的“分子钟”估计有影响。

以下是图中的发现，该结果显示了估计突变率附近的95％置信区间：

CEU是指常用于医学遗传学的白色犹他摩门教徒样品，而YRI是指来自尼日利亚人的约鲁巴语。 请记住，这只是两个家庭。 这严重限制了您可以汲取的见解的力量，但是您已经看到，尽管CEU三重奏显示了男性和女性对DNM贡献的预期不平衡，但YRI三重奏却没有。 但是，这三个三元组的确暗示了比以前的研究更低的突变率，而先前的研究从物种差异中推断出其价值。 这是与人类进化有关的部分： 人类与黑猩猩的差异被推回到7万年正如最近对化石发现的一些解释所暗示的那样。” 仅通过一项研究，我还不会花这笔钱，但我一直听说，这篇论文并不是在科学真空中得出的。 其他研究人员正在对突变率进行类似的重新校准，这可能会将时间推迟到许多不同的类人和人类血统（包括现代人类）的最后一个共同祖先。

将镜头移回当前，并具有更多的个人基因组相关性：

突变是随机过程，因此，预期个体内同期配子之间的突变数量会发生相当大的变化。 如果以泊松过程为模型，则95％置信区间的平均值为 每配子约有30个DNM（突变率约为1×10-8），范围从20到41，这是两倍。 截短选择可能会去除突变最多的配子，从而减少成功繁殖的配子之间的这种差异，但是，干细胞祖先或环境中任何其他异质性（例如，导致同时配子的细胞分裂数量的差异）将可能会增加配子间变异的数量。

使用从23andMe获得的小得多的标记集，我发现我的两个兄弟姐妹在分配全兄弟姐妹方面，在后裔身份方面相差近3个标准差。 在不久的将来，我们也许能够确定整个家庭中突变负载的实际实现程度，而不仅仅是理论上。 正如作者所指出的 其中很大一部分可能是父亲的年龄。 鲁珀特·默多克（Rupert Murdoch）的孩子比他的许多孙辈还年轻，因此那里有许多“自然实验”，因为雄性相距40年以上。

在社会层面上，我们也许能够根据父亲平均年龄的上升所估算的公共卫生成本来估算确切的成本。 就个人而言，我们也许还可以注意到高水平的DNM与感兴趣的特征（例如智力和美丽）之间家庭内部的相关性。 与更细粒度的祖先推断工具相比，我认为这将是炸药。 但这并不是好像我们以前不知道兄弟姐妹有所不同。

引文： Donald F Conrad，Jonathan EM Keebler，Mark A DePristo，Sarah J Lindsay，Yujun Zhang，Ferran Casals，Youssef Idaghdour，Chris L Hartl，Carlos Torroja，Kiran V Garimella，Martine Zilversmit，Reed Cartwright，Guy A Rouleau，Mark Daly，Eric斯通，马修·埃·赫勒斯和菲利普·阿瓦达拉（2011）。 人类家族内部和家族之间全基因组突变率的变化自然遗传学： 10.1038 / ng.862

*在随机交配种群中，比例由哈迪-温伯格平衡（Hardy-Weinberg Equilibrium，p）定义² + 2pq + q² = 1，因此q = 0.04，q² = 0.0016和2pq = 0.0768。 CF的杂合子基因型超过纯合子50比1。

博客附录： 这封信的第一作者是唐·康拉德（Don Conrad），他是 基因组解压缩.