有时，尽管问题更加棘手。 没有人会怀疑 镰状细胞性贫血 是一种疾病。 它在口语意义上以及在进化上都具有重大的适应性影响。 它杀死您，并杀死您的潜在遗传谱系。 但是，它也是 适应 流行性疟疾。镰状细胞病是杂合子优势的经典例证之一，即那些携带一个基因突变副本的人比那些携带两个正常基因副本的人更适合。然而，突变基因频率的增加被突变纯合子适应性下降的事实所平衡。

然后，我们可以从这个初始条件构造一个长期进化动力学的叙述。 当出现新的外来压力时，人口平均适应性立即下降（看看教皇的传记，观察在黑暗时代这种疾病对意大利来说是新的，有多少人死于疟疾）。 自然选择会迅速增加任何等位基因的频率，这些等位基因可抵御外源胁迫。 但是，一个等位基因可能会影响复杂生物遗传学通常如何发挥作用，因此往往会产生多种下游后果。 这是 多效性。 这意味着，如果某个位置的变化增加了总体适应性，那么它可能会破坏长期以来建立的生化途径的稳定性。 在短期内，演化仅考虑净适应性影响。 从长远来看，人们认为可能会出现“更好的解决方案”，而这种解决方案没有那么高的适应性阻力，可能是通过修饰基因的进化来掩盖初始突变体的有害结果。 这种 特设 反复试验和对步态的“拍击”是适应如何在不平衡状态下的冲击很常见的情况下工作的重要组成部分。

在许多情况下，遗传变化的副产物可能是良性的。 据我所知，没有人知道携带等位基因赋予乳糖酶持久性的主要负面后果（一些研究表明肥胖程度较高，但这似乎只是对边际适应性的影响，而这种影响直到上个世纪才出现）。 但在其他情况下，结果可能不如镰状细胞性贫血那么严重，但可能会超出重要水平，在此情况下，必须注意某种疾病的存在，这是适应适应新挑战的次要结果。

昨天我指出了一篇说明这种现象的论文， 锥虫ApoL1变种与非洲裔美国人肾脏疾病的关系:

非裔美国人的肾脏疾病发病率比欧洲裔美国人高。 在这里，我们表明，在非裔美国人中， 节段性肾小球硬化症（FSGS）和高血压引起的终末期肾病（H-ESKD）与1号染色体上APOL22基因的两个独立序列变异有关{FSGS优势比= 10.5 [95％置信区间（CI）6.0至18.4 ]; H-ESKD比值比= 7.3（95％CI 5.6至9.5）}。 这两个APOL1变体在非洲染色体中很常见，但在欧洲染色体中却不存在，并且都位于具有正选择特征的单倍型中。 载脂蛋白L-1（ApoL1）是裂解锥虫的血清因子。 体外试验显示，只有与肾脏疾病相关的ApoL1变异体才能溶解布氏锥虫罗得氏锥虫。 我们推测，非洲关键生存因素的演变可能导致了非洲裔美国人肾脏疾病的高发病率。

在其实施过程中，本文包含许多活动内容，但结果很简单。 如果没有，您可能会读 基因组解压缩 及其帖子 如何阅读全基因组关联研究。 在这种情况下，最初的关联研究并未报告错误的结果，但是似乎必须采取进一步的措施才能真正了解正在发生的事情的可能的分子遗传和进化基础。 这些结果表明，这些变体中的变体的原始关联信号是 MYH9 基因实际上是来自内部的信号 美国POL1，恰好在 MYH9。 周围地区 MYH9 已经出现在测试中以通过以下方式检测自然选择 连锁不平衡 （基因组内不同基因座的等位基因的非随机关联，在这种情况下，相关考虑是跨越基因组连续区域的相邻基因座，它们一起形成单倍型区块）。 由于自然选择在基因组上的足迹通常很广，并不意味着 MYH9 是自然选择的目标 本身，为其他因果关联开辟了可能性。 考虑到在肾衰竭和肾功能衰竭之间建立合理的功能关系的困难，提供了一种便利 MYH9.

为了探索附近功能候选物的可能性，研究人员集中研究了该基因组区域内在欧洲-非洲频率差异最大的等位基因。 1000基因组计划。 一旦确定了人群之间的差异，他们便研究了两种疾病（具有特征/疾病与没有特征/疾病的非裔美国人）在非裔美国人人群中病例和对照中等位基因频率的差异。 表1列出了原始结果：

WT =“野生型”，是大多数人群中发现的祖先等位基因变体。 G1和G2是两个单倍型，位于等位基因的相关等位基因 美国POL1 基因。 G1由两个外显子区域内的两个衍生的非同义编码变体rs73885319（S342G）和rs60910145（I384M）组成 美国POL1。 非同义只是意味着该碱基对的改变会改变编码的氨基酸，外显子是基因组区域，其信息最终被翻译成蛋白质。 换句话说，这些是起作用的非中性功能上重要的基因组区域。 G2是一个6个碱基对的缺失，rs71785313，与G1中的GXNUMX接近 美国POL1.

为了更正式地建模等位基因之间的关系，发现病例和对照之间存在差异，他们进行了 逻辑回归。 等位基因充当自变量，可以预测因变量的可能结果，在这种情况下，FSGS或H-ESKD的可能性（肾衰竭）。 左图1以图形形式概述了FSGS的一些回归结果。 我已经旋转了它，使其可以放在屏幕上。 基本上，强信号位于图表的右侧（从您的角度来看）。 y轴显示（从您的角度来看为水平的）特定标记处信号的p值的负对数，该值由x轴定义（对您来说垂直）。 标记在该基因组位置显示特定基因。 p值越小，信号是真实信号而不是随机信号的可能性越大。 这会在负对数值中产生巨大的尖峰（在本文的正文中，它们呈现的p值约为10）^-35).

您可以看到它在 美国POL1 最大的信号存在。 第一个面板A将所有SNP放入混音中。 上 MYH9 它们突出显示了一些SNP，这些SNP结合在一起形成E-1单倍型，与病例密切相关（这是疾病和遗传变异之间的关联所在）。 MYH9 来自）。 该单倍型与G1和G2一起在 美国POL1。 E-1存在于携带G89的单倍型的1％和携带G76的单倍型的2％中。 关于可能的相关性但不是因果关系的经典说明。 第二个面板控制G1的效果。 换句话说，这显示了在考虑最大自变量G1之后剩余的因变量的变化。 在考虑了G2之后，G1单倍型是效应最大的自变量； 换句话说，它解释了FSGS概率中的大多数残留变化。 最后，最后一个面板同时控制G1和G2。 如您所见，没有任何主要信号了。 分布相对平坦。 从逻辑上讲，一旦考虑了会导致结果发生变化的变量，就不会看到其他变量的任何影响。 这就是这里发生的情况。 他们还执行了控制 MYH9 保持恒定，这并不能消除 美国POL1. MYH9 取决于它与 美国POL1。 这就是原始关联研究中显示的相关性。 在逻辑回归模型中，信号的完全相同的模式被复制用于H-ESKD。 G1的信号最强，然后是G2。 内的标记 MYH9 一旦控制了G1和G2的变体，该值就不显着。

重要的是要记住，尽管这些标记在人类具有三种潜在基因型的人群中是隔离的。 祖先纯合子，突变体的纯合子和杂合子。 他们发现，在这些风险等位基因的情况下，疾病的隐性表达模型是最合适的。 也就是说，大多数增加的风险是由一个风险等位基因（杂合子状态）到两个风险等位基因（纯合子状态）的变化造成的。 一个危险的等位基因使肾功能衰竭的几率增加了1.26，但增加了7.3。 与一个风险等位基因的基本比率相比，两个风险等位基因的比值比是5.8。 他们报告说，FSGS的结果大致相似。 这很重要，因为如果随机交配种群中的性状/疾病具有隐性表达模式，则其频率取决于纯合子。 G1出现在Yoruba HapMap数据集中的40％中，但在欧洲人和东亚人这两个欧亚群体中都没有。 在约鲁巴岛的三个地区发现了G2，但在欧亚族群中均未发现。 假设 哈迪-温伯格平衡 约鲁巴人应该有16％的人口面临FSGS和H-ESKD的风险急剧上升，因为它们将是G1等位基因的纯合子。

一旦他们确定了哪些标志物似乎与这种表型变异有关，他们便想集中精力研究这些标志物的频率如何。 具体而言，G1和G2似乎是衍生自祖先背景的单倍型。 用通俗的英语讲，两万年前，非洲人在基因组学上至少应该看起来像所有非非洲人，至少在功能上相关的人群中，但是在过去的20,000年中，看起来好像是新的变体在自然选择到新的环境压力的驱使下频率上升。 该区域已经通过基于连锁不平衡的测试进行了广泛的调查，该测试基本上是寻找长单倍型区域，基因组的均质区域，其中许多个体被去除了变异，因为一个基因的频率上升如此之快，以至于巨大的相邻部分在频率上跃跃欲试。 大概这可能是由于 MYH9 与此处考虑的性状相关的单倍型； G1和G2拖累了E-1单倍型，这是由于它们自身在撒哈拉以南非洲某些人口中的突出地位造成的次要结果。

因此，接下来的作者转向久经考验的技术，并专注于他们在研究中较早发现的风险标记G1和G2。 具体而言，EHH（最适合于检测扫描即将完成的选择（例如，派生的变异在总体中的频率为0.95）），iHS（最适合于检测尚未完成的扫描）（例如，派生的变异位于频率0.6）以及ΔiHH（我不太熟悉，但据说与iHS类似），但使用绝对单倍体长度而不是相对单倍体长度。 图2显示了这些测试的结果：

分辨率不是最好的 但是在通过使用连锁不平衡模式检测自然选择的所有三个测试中，G1和G2似乎都是异常值。 第一个面板是EHH，第二个面板和第三个面板分别显示iHS和ΔiHH，标记的位置在约鲁巴岛内基因组值的分布中处于异常值。 这不是适应的证据，但它改变了我们的可能性。 此外，他们指出，欧洲人在这些标志物上没有表现出这种模式。 在视觉上，后两个面板中标记的位置将更接近欧洲人的分布方式。

为了进行回顾，他们首先确认了一组特定的标记，单倍型和感兴趣的性状之间的因果关系。 其次，他们证实所说的标记似乎具有受自然选择影响的基因组区域的标志。 我们知道，局灶性节段性肾小球硬化症（FSGS）终末期肾脏疾病（H-ESKD），与G1和G2单倍型的关系似乎已得到证实的特征，不太可能成为阳性自然选择的目标。 为了更好地了解这一点，我们需要看一下Apol1，它是 美国POL1，以及它的作用。 在这一点上，我将引用这篇论文：

ApoL1是人类血清的锥虫分解因子，可赋予对布鲁氏布鲁氏菌（T. brucei brucei）寄生虫…T的抗性。 brucei brucei已演变为另外两个亚种：Trypanosoma brucei rhodesiense和Trypanosoma brucei gambiense，它们都具有感染人类的​​能力……T。 布鲁氏菌杜鹃主要在东部和东南非洲发现，而布鲁氏菌甘蓝通常在西部非洲发现，尽管存在一些重叠……由于这些寄生虫仅在撒哈拉以南非洲存在，因此我们推测APOL1基因可能已经经历了自然选择抵抗这些锥虫瘤适应的压力。 作为对该假设的初步检验，我们进行了体外测定，比较了变体，疾病相关形式的ApoL1蛋白与与肾脏疾病无关的“野生型”形式的ApoL1蛋白的锥虫溶解潜力。

我们正在谈论 昏睡病。 这是一个 描述:

它始于头痛，关节痛和发烧。 您希望这种类型能很快克服。 但是过了一会儿，情况变得更糟。 您大多数时候会入睡，感到困惑，并会感到剧烈的痛苦和抽搐。

如果您没有得到治疗，您的身体就会开始浪费。 最终，您陷入昏迷并死亡。 这是人类非洲锥虫病，俗称昏睡病。 如果不加以治疗，它会在很短的时间内杀死100％的受害者。

快点我认为我们有一个合理的理由选择自然选择，使其进入超速行驶状态！ 更具体地说，我们有一个合理的外部选择压力，它将驱动与遗传变异相关的适应性差异。 肾脏疾病的可能性增加似乎更可取。 就分子遗传学而言，它看起来像一个因子，是由 布鲁氏罗氏菌 结合到Apol1的特定位置，并且G1和G2处的突变恰好改变了蛋白质中的该位置。 因此，这些突变体可能会阻止 布鲁氏罗氏菌 关闭人体对锥虫的防御能力。

为了测试这一点，他们检查了 细胞/组织 携带G1和G2单倍型的个体对三种亚种的血清产生的裂解潜能。 锥虫. T.布鲁西布鲁西，正常的Apol1可以溶解，以及 布鲁氏罗氏菌 和 T.布鲁西甘比亚 可以感染人类（分别流行于东非和西非，尽管前者也蔓延到西非）。

–溶解了所有75个样品 布鲁西布鲁西

–没有溶解 布鲁西·甘比恩斯

– 46个样品裂解的SRA阳性 布鲁西·罗德西恩斯，所有46个样本均来自携带G1或G2的个体

–对于SRA阳性样本，G2的效力似乎高于G1。 布鲁西·罗德西恩斯，尽管不是SRA阴性样品，但G1似乎很有效

–仅具有两个G1单倍型SNP之一的Apol1重组体对重组的效果较差 布鲁西·罗德西恩斯 比同时拥有两者（G1单倍型）的那些

–与G1和G2的重组体对 布鲁西·罗德西恩斯 比单独使用G2的人

–仅含G1的重组体对SRA阴性的效力更高 布鲁西·罗德西恩斯 比单独使用G2的人

– G2对阻断SRA与Apol1的结合并使其裂解具有足够的必要性 布鲁西·罗德西恩斯。 G1不会阻断SRA与Apol1的结合，但仍然足以裂解 布鲁西·罗德西恩斯，但对SRA阳性的效力远不如此 布鲁西·罗德西恩斯 比G2

似乎G1和G2单倍型利用不同的机制来使侵入性病原体裂解，从而防止了昏睡病的发展。 他们的手段不同，但目的是相同的。 作者指出，即使G2个体产生的血浆血清的量最少，也似乎足以阻断SRA与Apol1的结合，从而实现裂解。 然后，将这种血浆引入没有抵抗力的个体的血流中作为预防昏睡病的预防方法可能非常有效。 他们确实指出，他们并未详细探讨G1和G2变体导致肾脏衰竭的可能性的机制，但这大概是在未来。

最后，在倒数第二段中，它们将所有内容组合在一起：

确定这些突变在整个撒哈拉以南非洲的分布将很有趣。 在当今的非洲，非洲大陆东部发现了布鲁氏梭菌，而我们注意到锥虫变体的频率很高，并且在西非人口中表现出阳性选择的信号。 锥虫生物学和分布的变化和/或人类迁徙可能解释了这种差异，或者对布氏杜氏罗非鱼的抗药性可能促进了布氏杜鹃在西非的传播。 另外，ApoL1变异体可能对除罗氏布鲁氏菌之外的更广泛的病原体提供免疫力，因为最近有报道将ApoL1与抗利什曼原虫病活性联系起来……因此，对布鲁氏罗氏菌的抗性可能不是引起这些病原体的唯一因素。选择的变体。

这是一个很长的评论。 但是，尽管您引起了我的注意，但我认为我需要指出另一篇关于同一主题的论文，但该论文稍有不同。 我不会像上面一样深入地研究细节，而是强调该小组的贡献所带来的附加值。 与上面的论文不同，它是一种开放获取的论文，因此您可以自己进行深入的阅读。 中的错义突变 美国POL1 该基因与先前归因于糖尿病的晚期肾脏疾病风险高度相关 MYH9 基因:

已提出MYH9作为一系列非糖尿病终末期肾脏疾病（ESKD）的主要遗传风险源。 我们使用来自1000个基因组计划的最新发布序列，在邻近的APOL342基因中鉴定出两个西非特有的错义突变（S384G和I1M），并证明这些与ESKD的关联性比以前报道的MYH9变体更高。 已经研究了APOL1基因产物载脂蛋白L-1在锥虫溶解，自噬细胞死亡，脂质代谢以及血管和其他生物活性中的作用。 我们还显示，这些新发现的APOL1风险变异在非洲人群中的分布与先前归因于MYH9的非洲血统ESKD风险的模式一致。 通过混合连锁不平衡（MALD）进行定位，在包含MYH22基因的区域中的9号染色体上定位了一个区间，该区间显示出包含与某些ESKD形式相关的非洲血统风险变体……MYH9编码非肌肉肌球蛋白重链IIa，这是一个主要的细胞骨架纳米运动蛋白在许多细胞类型中表达，包括肾小球的足细胞。 此外，在患有一组罕见综合征的患者中鉴定出39种不同的MYH9编码区突变，这些综合征统称为巨血小板综合征，具有明显的常染色体显性遗传，并具有多种临床表现，有时还包括肾小球病理和慢性肾脏疾病……因此在这些研究中，MYH9作为负责MALD信号的主要候选基因被进一步研究。 MYH9的密集作图确定了单个单核苷酸多态性（SNP），并将这些SNP组归为单倍型，这些单倍型被发现与一大批重要的ESKD风险表型高度相关，因此被指定为MYH9相关性肾病。这些疾病包括HIV相关性肾病（HIVAN），局灶性节段性肾小球硬化的主要非单因素形式以及与高血压无关的其他病因引起的慢性肾脏疾病……用这些形式的ESKD观察到的MYH9 SNP和单倍型关联产生的最大比值比（OR）迄今为止报道的常见变体与常见疾病风险的关联…根据受体工作特征分析，两个特定的MYH9变体（S-单倍型的rs5750250和F-单倍型的rs11912763）被指定为最强的预测性……这些MYH9关联研究然后也扩展到早期阶段和相关的肾脏疾病表型，并扩展到非洲血统混杂程度不同的亲戚团体……导致人们期望在MYH9内找到功能正常的非洲血统致病变体。 然而，尽管付出了巨大的努力，包括对MYH9基因进行重测序，但仍未发现建议的功能性突变……这导致我们重新检查了MYH9周围的间隔，并检测了在邻近的​​APOL1基因中具有预测功能的新型错义突变，该突变与ESKD的关联性明显高于MYH9中以前报道的所有SNP。

表一列出了最重要的结果。 专注于前两行，它们是早期研究中的“ G1”（也就是说，两个SNP结合在一起形成G1单倍型）。

这是前一篇文章与本篇文章之间的区别： 上表使用了非裔美国人的案例和控件 和 西班牙裔美国人。 原始纸 从该样本中获得的基因组数据是通过计算两组中非洲人，欧洲人和美洲原住民的平均血统而得出的（我进行了一些舍入以使值保持四舍五入）：

非裔美国人– 85％，10％，5％
西班牙裔美国人– 30％，55％，15％

毫不奇怪，这里的西班牙裔美国人样本主要是波多黎各人和多米尼加人，这说明非洲人比美洲原住民血统更大。 然而，它是一个足够不同的遗传背景，可以测试同一标记物对不同基因的作​​用。 他们证实了在西班牙裔人群中非洲裔美国人中影响较大的标志物的关联。 非裔美国人对照组的风险等位基因频率为21％，而病例为37％。 对于西班牙裔美国人，同一类别的美国人分别为6％和23％。

好，现在到这篇简短的文章中最有趣的一点：

HIVAN被认为是与MYH9相关的肾病中非糖尿病形式的肾脏疾病中最突出的形式……我们报道了在HIV感染的埃塞俄比亚人中不存在HIVAN，并将其归因于宿主基因组因素（Behar等人，2006年）。 ）。 因此，我们在来自1个非洲人群的676个个体（包括来自四个埃塞俄比亚人群的12个个体）的样本集中检查了APOL304错义突变的等位基因频率……我们将其与对应于MYH9 S-1和F的非洲血统的相应分布相结合-1个风险等位基因。 与所检查的大多数中部，西部和南部非洲人群相反，在东北非洲发现了APOL1错义突变频率降低以及MYH9风险变异的频率降低的模式……特别引人注目的是埃塞俄比亚完全没有APOL1错义突变。 报道的缺乏HIVAN和观察到的APOL1错义突变的这种结合与APOL1是HIVAN风险的功能相关基因以及以前可能与MYH9相关的其他形式的肾脏疾病相一致。

答对了。 先前的论文主要针对非裔美国人（以及HapMap Yoruba）。 但是变化的模式 中 非洲也很有趣。 埃塞俄比亚人并不像其他非洲人那样，与来自阿拉伯的人口有很多交融（埃塞俄比亚高地的许多语言是闪米特人）。 但是他们的大多数血统仍然与其他撒哈拉以南非洲人相似。 相比之下，埃塞俄比亚的生态系统与撒哈拉以南非洲其他地区的生态系统差异很大，因为其海拔高且伴随着寒冷。 亚的斯亚贝巴的平均月度低点约为10（美国人为50）度，平均高点为20-25（美国人为60到70年代中期）。 由于纬度低，每个月的变化不大，但高海拔使温度保持相对适中。 不同的环境导致不同的选择压力，埃塞俄比亚在非洲拥有非常独特的环境。 采采蝇 作为锥虫载体的埃塞俄比亚高地似乎并不存在。 上图显示了在上一篇论文中定义G1单倍型的一种标记在非洲的分布。 请注意，模态频率位于非洲的西部，而频率则下降至东部（尽管如果查看生成此地图的原始数据，地理覆盖范围仍然有些不足，则可以平滑巨大的不连续点）。

我想从第一篇论文的自然选择测试中再次强调的一点是， 这些遗传适应可能是新的，否则重组将破坏长单倍型并减少连锁不平衡。 与过去10,000年一样是新的。 有趣的是，对这些遗传适应具有免疫力的锥虫特定亚种是 西 非洲。 我们可能会在这里看到行动的演变，或者至少是人类与病原体之间的军备竞赛，而人类总是落后一步。 相反，通过本文回顾的遗传适应有效扩散的亚种正以较高的数量存在于耐药性突变以较低比例存在的区域中。 也许在非洲这些地区存在不同的突变，但尚未得到正确识别。 或者，也许可以说，我们在舞蹈的较早阶段就看到了该地区的人们。

引文： Giulio Genovese，David J.Friedman，Michael D.Ross，Laurence Lecordier，Pierrick Uzureau，Barry I.Freedman，Donald W.Bowden，Carl D.Langefeld，Taras K.Oleksyk，Andrea Uscinski Knob，Andrea J.希克斯，乔治·纳尔逊，贝努瓦·范霍莱贝克，谢丽尔·温克勒，杰弗里·科普，艾蒂安·佩斯和马丁·波拉克（2010）。 锥虫ApoL1变种与非洲裔美国人肾脏疾病的关系： 10.1126 / science.1193032

引文： Tzur S，Rosset S，Shemer R，Yudkovsky G，Selig S，Tarekegn A，Bekele E，Bradman N，Wasser WG，Behar DM和Skorecki K（2010）。 APOL1基因的错义突变与先前归因于MYH9基因的终末期肾脏疾病风险高度相关。 人类遗传学PMID： 20635188