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我回想起2000年代初的预测，如果推断当时的就业增长率，到25年左右，将有2020％的美国人口担任系统管理员。 显然，这些预测并没有太当真，各方面都在嘲笑IT会减少劳动力投入并提高生产率的想法。 当我看到一封新信时，我回想起那些较早的文章。 自然 今天早上在我的RSS供稿中， 数以百计的变异聚集在基因组基因座和生物途径中，影响人类身高:
最常见的人类特征和疾病具有遗传的多基因模式：许多遗传位点的DNA序列变异会影响表型。 全基因组关联（GWA）研究已鉴定出600多种与人类特征相关的变体1，但这些通常可以解释表型变异的一小部分，从而引发了有关进一步研究的使用问题。 这里， 使用183,727个人，我们发现了数百种遗传变异， 在至少180个基因座中，影响成年身高，一种高度遗传和经典的多基因性状2, 3。 大量的基因座揭示了对人类常见疾病和性状的遗传研究具有重要意义的模式。 首先，这180个位置不是随机的， 但是反而丰富了与生物途径相关的基因 (P = 0.016），并且是骨骼生长缺陷的基础（P <0.001）。 其次，可能的因果基因通常位于最紧密相关的变体附近：在包含已知骨骼生长基因的13个基因座中的21个基因座中，该基因最接近相关的变体。 第三，至少 19个基因座具有多个独立相关的变体，表明等位基因异质性是多基因性状的常见特征，对已经发现的基因座进行全面探索应该发现其他变体，并且可能已经确定了相关基因座的相当一部分。 第四， 相关的变体被丰富，可能会对基因产生功能性影响，在改变蛋白质氨基酸结构和附近基因表达水平的变体中被过度代表。 我们的数据解释了身高约10％的表型变异，并且我们估计，效果大小相似的未确定的常见变异将使该数字增加至表型变异的约16％（可遗传变异的约20％）。 尽管还需要其他方法来充分剖析多基因人类性状的遗传结构，我们的发现表明GWA研究可以识别大量与生物学相关的基因和途径有关的基因座。
增刊运行将近100页，并且作者列表非常多。 但是至少所有的补充都是免费的，因此您应该检查一下。 尽管您不能超越薪酬壁垒，但仍有一些值得一提的专栏文章。
在这项研究中，他们将多项研究汇总为一个 荟萃分析。 摘要中没有提到的一件事：他们对照一项基于家庭的研究检查了他们的GWAS SNP。 这很重要，因为在后者中，人口分层不是问题。 家庭成员自然在遗传背景上有很多重叠。 另外，如果我没看错的话，他们关注的是欧洲血统的人群，因此这可能无法捕捉到较大的等位基因，这些等位基因会影响身高之间的差异，但在给定的人群中不会发生变化（请注意，如果您探索色素沉着遗传学只是通过欧洲人，您会错过全球范围内最重要的变量， SLC24A5，因为它在欧洲人中是固定的）。 在任何情况下，正如您所看到的，他们所做的是推断出他们的方法可以捕获的基因座数量，以解释预测变量是样本量的变化。 在 500,000 个人中，它们位于约 700 个位点，以及大约 20% 的可遗传变异。 我最初的想法是，我没有看到这里的收益递减，但由于我还没有阅读补充材料，我会让它过去，因为无论如何我都不知道这个的胆量。 他们确实断言，他们可能低估了这些方法的威力，因为可能存在影响较小的常见变体，这些变体可以弥补这些方法的不足。
但是即使他们也承认他们只能走这么远。 以下是结论中的一些部分，这些部分将其清楚地列出：
通过将我们的样本量增加到超过100,000个人，我们确定了常见变异，这些变异约占表型变异的10％。 虽然比某些模型预测的要大26, 该数字表明，目前实施的GWA研究无法解释遗传因素对身高变化的估计贡献的80％。。 该结论支持以下观点：生物学见识而不是预测能力将是GWA研究最初浪潮的主要结果，并且需要新的方法（包括针对较低频率变异的测序研究或GWA研究）占更多的“遗漏”遗传力。 我们的发现表明许多基因座均表现出等位基因异质性，这表明许多尚未鉴定的因果变异体（包括常见变异体）将映射到GWA研究中已确定的基因座，并且已鉴定的因果基因座比例可能大大高于该比例已经确定的因果变体。
在我们的研究中，许多相关变体与常见的nsSNP紧密相关， 如建议的那样，如果这些相关的常见变体是稀有因果变体集合的代理，那将是无法预料的27。 尽管较不常见和/或相当罕见的变体对遗传力的重大贡献可能更合理，但我们的数据与最近的建议并不矛盾。28 许多影响很小的常见变体大部分解释了高度的调节。
总之，我们的发现表明，可能需要其他方法，包括针对较少见的变异的方法，才能更完整地剖析复杂人类特征的遗传成分。 我们的研究结果也强烈表明，GWA研究可以鉴定出许多位点，这些位点共同暗示了生物学相关的途径和机制。 我们设想，通过额外的遗传，功能和计算研究，对相关基因座基因进行彻底的探索将导致对人的身高以及其他多基因性状和疾病的新颖见解。
倒数第二段介绍了大卫·戈德斯坦（David Goldstein）的想法 综合协会.
但是，我们仍处在几年前的位置，老式的高尔顿定量遗传学（统计的一个分支）是预测后代身高的最佳选择。 与智力一样，“身高基因”并不是常识上的改进。 但是，如果您要解释10-20％的变异范围，那肯定不是一件容易的事，而生物学细节将引起您的兴趣。
“这一结论支持这样一种观点，即生物学洞察力，而不是预测能力，将成为 GWA 研究最初浪潮的主要成果”
想澄清没有预测能力的生物学洞察力意味着什么？ 那么它与疯狂（或受过教育）的猜测有何不同？ 我们怎么知道 GWAS 的点击是“真实的”？ 或者是 GWAS 生成一个候选者列表，然后通过所有其他生物学手段对它们进行评估，看看它们是否真的像 GWAS 声称的那样控制特征？ 如果是这样，那么我看不出这与简单地写下所涉及基因的合理列表然后再继续一个一个地研究它们有什么不同。
想澄清没有预测能力的生物学洞察力意味着什么？
我认为他们试图表明，显然解释 15% 的表型变异意味着他们的基因无法预测，但我猜 SNP 束可以成为替补人员的目标。
如果是这样，那么我看不出这与简单地写下所涉及基因的合理列表然后再继续一个一个地研究它们有什么不同。
我想他们会争辩说他们缩小了搜索空间。
虽然我想知道数百位作者中的一位是否可以回答您的问题。 至少有几个人可能会看到这篇文章。
我可能是世界上唯一的统计遗传学家 不能 那篇论文的作者，但我可以对 DK 的问题进行抨击。 这里的关键是，这些基因肯定与身高有关——比任何基于生物学功能等的有根据的猜测都更有说服力。该领域确实已经向后弯腰，以确保这些研究中的高质量数据并消除任何假阳性关联。
“生物学洞察力”与“预测”问题转向了不同的问题。 的确，一般 GWAS 在产生有用的遗传预测因子方面并不是很成功，但身高作者试图指出的一点是，GWAS 有另一个独立的目标，超出了预测：了解性状的生物学。 GWAS 中记录的小效应量意味着我们发现的特定关联不能解释性状的变异，但至关重要的是，GWAS 中的效应量不一定能预测该基因或基因座在性状中的整体重要性.
具有常见 GWAS 命中和罕见的“孟德尔”命中（高度，例如严重侏儒症）的基因说明该基因，取决于它的遗传扰动方式，可以对表型产生广泛的影响。 这很重要，因为我们可能能够更好地了解疾病的进展或确定可药用目标。
因此，虽然预测问题仍然悬而未决（尽管越来越清楚 GWAS 本身并不是完整的答案），但我想说的是，学习人类健康和疾病生物学的更广泛目标已经从像这样的研究中获得了巨大的推动这个。
我只是研究领域的初学者，但如果你看一下 p 值，它非常非常重要，这意味着它是一个偶然的关联，但关联真的很强。以我非常有限的知识，所有的科学研究都是有根据的猜测，您不能对任何事情都绝对。 我们只需要确定这个有根据的猜测是否足够聪明，可以回答给定的问题。
复杂性的解决方案始终在于简单🙂
目前，我们只是在对潜在复杂性的了解非常有限的情况下试图在黑暗中进行争夺。 我怀疑这些研究是否教会了我们任何新东西。 人们必须开始跳出框框思考，而不是仅仅做越来越大的 GWAS（这显然有助于获得更多的资金，但不能理解更多的科学）。 解决方案不一定要简单……假设“复杂性的解决方案始终在于简单”是错误的……。 简而言之，我认为这些论文实际上对我们的理解没有多大贡献。我觉得这有点浪费钱……。
Jeff Barrett 说：“这些基因肯定与身高有关——比任何基于生物学功能等的有根据的猜测都更有说服力。该领域确实已经向后弯腰，以确保这些研究中的高质量数据并消除任何假阳性关联” .
哦，我不知道我们现在处于可以发表如此强烈声明的阶段。 我承认对细节有些无知但持怀疑态度。 你能解释一下是什么让你如此确定吗？ 你确定这不仅仅是一厢情愿吗？ 我对我所谓的“纸上生物化学”的经验总是这样：每一个关于我们多久就不需要任何东西但计算机最终被证明是非常错误的夸大声明。