最近的证据表明,从字面上看,大脑在发育过程中的连接方式存在差异,可能导致精神疾病。 得益于新的基因组阵列和测序技术,精神病学遗传方法正在以惊人的速度发现与精神疾病相关的新突变。 这些突变包括所谓的拷贝数变异(染色体部分的缺失或重复)或点突变(DNA 序列某个位置的代码发生变化)。 在最近 连线大脑会议,我们从 Christopher Walsh、Guy Rouleau、Michael Gill 和其他人那里听到了一些与神经系统疾病、癫痫、自闭症和精神分裂症相关的新基因的鉴定。
新出现的情况是,这些疾病中的每一种都可能由大量基因中的任何一个突变引起。 引人注目的是,这些基因中有许多在神经发育中发挥着重要作用,突变会影响细胞迁移的模式、神经纤维生长的指导及其与其他细胞的连接。 更值得注意的是,大多数此类突变不仅会导致一种特定的疾病(例如精神分裂症),还会导致 一般精神疾病,在精神分裂症、自闭症、双相情感障碍、癫痫、智力低下、注意力缺陷多动障碍和其他诊断类别的遗传学上有很强的重叠。 因此,这些不同的类别可能代表了由神经发育损伤的共同起源引起的可以说是不同的终点。
我们还不知道是为什么。 控制基因的突变如何在特定类型的神经细胞之间形成连接,最终导致某人出现偏执妄想? (而另一个携带相同突变的人可能会在更早的年龄出现完全不同的自闭症症状)。 回答这些问题需要在广泛的学科中进行更大程度的整合。
这些努力必须包括神经发育生物学家。 在过去的几十年里,在阐明神经系统发育的分子机制方面取得了巨大进展。 在许多情况下,这些进展是使用相当简单的模型系统取得的——果蝇和线虫一直是该领域的最爱,以及脊椎动物神经系统的简单部分,如脊髓和视网膜。 虽然越来越多的研究人员试图弄清楚这些机制如何应用于更为复杂的哺乳动物大脑,但我们距离了解这种结构是如何发展的还有很长的路要走。 尤其是这种情况,因为大脑的大部分电路都不是由遗传指令预先指定的,直到最后一个突触,而是受到发育电路中电活动模式的强烈影响。 然而,已经有可能使用具有特定基因突变的动物来弄清楚这些基因在特定大脑回路的发展中的功能。
这些方法的逻辑相当简单:为了发现基因 X 的正常功能,对其进行变异,看看大脑的某些部分发生了什么,然后反推以推断受到影响的细胞过程。 如果神经发育生物学家要为精神疾病的研究做出贡献,现在需要的是一种不同的方法。 我们必须对表型本身产生兴趣,而不仅仅是作为阐明基因正常功能的工具。 例如,如果基因 X 中的突变会导致自闭症,那么具有相同突变的小鼠就会成为一种有价值且信息丰富的疾病模型。 不仅要分析受突变影响的直接过程,还要分析所有连锁反应,这变得很有趣。 虽然这些问题可能始于神经发育生物学家,但他们很快就需要额外的专业知识来解决。
这将需要一个框架来将跨分析级别的调查联系起来,这些调查通常由完全不同学科的研究人员进行。 例如,如果突变影响了某些大脑区域中某些类型细胞之间突触连接的形成,那么这将如何改变相关回路的功能? 如果这改变了电路的活性,那么这将如何影响互连区域的进一步依赖于活动的发展? 这如何影响这些网络的信息处理能力? 这些网络执行哪些认知功能以及它们如何受到影响? 在什么水平上我们可以最直接地将动物的发现转化为人类? 这些问题中的每一个都需要不同学科的研究人员共同努力。
这样做的必要性再明显不过了。 世界上大约有 10% 的人口在任何时候都会受到精神疾病的影响,超过 25% 的人在他们的一生中都会有一些心理健康问题。 除了个人及其家庭的成本, 公共卫生和经济负担 来自这些疾病的数量很大,与癌症和心血管疾病一样大。 事实上,随着我们在治疗后一种疾病方面取得良好进展,而精神疾病却远远落后,比例负担正在增加。 这主要是因为我们还没有能够将分子遗传学的工具应用于这个问题。 由于精神病遗传学的革命性进步,这种情况现在正在发生变化。 现在的挑战是将这些发现转化为对疾病机制的真正理解和新疗法的想法。
这篇文章基于一篇简短的文章,该文章介绍了以 Wiring the Brain 为主题的一系列专题评论和主要研究论文。 本系列将出现在开放获取出版商 BioMed Central 的各种期刊标题中,并且可以访问 此处.
米切尔 KJ (2011)。 错误连接的大脑:建立从神经发育到精神病理学的联系。 BMC 生物学,9 (1) PMID: 21489316
我认为认知科学是未来的典范。
一切顺利,
杰拉德