将所有常用的等位基因频率分布的中性检验统计数据应用于新生成的序列数据，提供了关于正选择证据的相互矛盾的结果。之前基于单倍型的研究结果无法得到明确证实。尽管一些测试对于某些群体和基因来说具有轻微的显着性，但经过多重测试校正后，它们都不显着。每个基因群体对的组合 P 值并没有改善这些结果。使用简单的前向模拟器，基于这些序列数据应用近似贝叶斯计算马尔可夫链蒙特卡罗，揭示了所有四个基因的选择参数的广泛后验分布，不为正选择提供支持。然而，当我们将这种方法应用于另一种人类色素沉着候选基因 SLC45A2 的已发表序列数据时，我们可以轻松确认正选择的证据，正如之前通过基于序列和一些基于单倍型的测试检测到的那样。

请注意，他们没有检查选择 SLC24A5。这可能会 产生了一些选择的证据.

这两篇论文都是开放获取的，所以我邀请读者自己看一下。

水稻 亚洲栽培稻是新石器时代驯化供人类食用的主要谷物草之一。 从野草驯化该物种 稻米 伴随着一些性状的变化，包括种子破碎，结实百分比，分er，谷粒重量和开花时间。 数量性状基因座（QTL）作图已经鉴定出3号染色体上的三个基因组区域，这些区域似乎与这些性状相关。 我们想研究这些区域是否显示出选择的特征，以及相同的遗传基础是否构成了不同水稻品种驯化的基础。 跨越这三个基因组区域的88个基因的片段从两个主要品种组的多份序列中进行了测序。 水稻 - 籼稻 和 热带粳稻-以及祖先的野生稻种 红景天。在 热带粳稻，这三个QTL区域的核苷酸变异水平明显低于全基因组水平，基于水稻驯化的复杂人口模型的聚结模拟表明，这些模式与选择相符。 相比之下，在核苷酸的同源区域中核苷酸多样性没有显着降低。 籼稻 白饭。 这些结果表明，这两个亚洲水稻品种组在驯化的遗传和选择基础上存在差异。

以下是与Wikipedia的两个国内变种相关的内容：

水稻 包含两个主要的亚种：粘性的，短粒的 粳稻 or 中华 种类繁多，且非粘性，长粒 籼稻 品种。 粳稻 通常种植在干燥的地区，温带的东亚，东南亚的高地地区和南亚的高海拔地区，而 籼稻 在整个亚洲热带地区，主要是低地稻米，大部分都被淹没。

关于这两种国产水稻菌株之间确切的系统发育关系一直存在争论。 以后再说。 关于驯化，在适应方面，我们需要重点关注以下三类：1）所有国内谷物共有的特征，并且往往几乎会很快出现； 2）这些特征是对最初的国内原型的扩展和改进， 3）是区域多样化的特征，通常适应气候。 考虑一个类似于马的类比。 最初的家养马很小，仅适合绘制战车。 最终，该品种变大，适合骑兵使用。 最后，按任务（例如主力马与赛马）和某种程度上的气候进行了多样化。

如上所述，以前的经典遗传技术在比较时缩小了负责各种驯化性状的遗传区域 粳稻 到野外 红景天。 由于驯化通常需要选择过程，因此作者自然推测他们可能能够检测基因组中选择的特征。 选择的基因组学是什么？

就像有多种选择一样，有很多。 在这种情况下，我们知道，由于＃1的出现，将会出现最初的适应性变化，并迅速从野生多样性转变为适合人类控制的作物的固定性状。 就像野生变种的暴动多样性被限制在单一栽培中一样，野生型的多样性也常常被一些遗传性变种所扫除，而这些变种是造成这种有利性状的原因。 因此，他们可能会在国内品种中看到的是，先前报道的数量性状基因座（QTL）周围的变异急剧减少，因为这些QTL可能已成为选择的目标。 换句话说， 选择性扫描.

那就是他们发现的。 至少在一个血统中。

从左到右，你有 籼稻, 粳稻及 红景天。 在每个图表的前后，您将看到三个QTL，以及这些QTL中基因片段的核苷酸多样性分布。 与野生型相比，国内品种的分布极度偏斜 红景天 相当明显。 此外，您会看到更严重的偏斜 粳稻 和---关联 籼稻. 家庭菌株中的偏斜朝向具有非常低的核苷酸多样性的更大比例的片段。

是什么原因造成的？ 您在这里需要更多信息。 国内品种的基因组区域长，其特征是 连锁不平衡 （实际上， 粳稻 如此均匀，以至于您几乎没有足够的变化来计算LD！）。 因此，特定的遗传变异会彼此关联，从而导致相似序列，单倍型的长期运行。 好像古老的染色体中的一部分只是“炸毁”并接管了那部分基因组。 粳稻.

自然选择可以做到这一点。 想象一下一个祖先 红景天 具有赋予家庭特征的遗传变异。 它将被选中。 即使与具有其他家庭特征的其他菌株杂交，其特定的QTL也会普遍传给后代。 但是，不仅可以传承赋予有利性状的特定遗传变异，而且还可以传播许多携带其他变异的侧翼基因组区域！ 这解释了中国极低的遗传多样性 粳稻，如果某个祖先单倍型的频率急剧上升，那么野生型中的多态性在驯养中将变成单态。

但是，另一个解释可能是人口历史记录产生了这些结果。 由于人口稀少而产生的随机遗传漂移，无论是通过瓶颈还是系统的近亲繁殖/自交，都可以提高幸运女神所偏爱的等位基因的频率，并使其他所有物种都灭绝。 为了对此进行检查，作者构建了一个模型，其中 粳稻 和 籼稻 经历了驯化带来的瓶颈（请注意，强大的选择能力也可能导致人口减少）。 即使采用这种模式，其多样性 粳稻 这些QTL中的数量仍然太低（尽管 印度偏斜没有达到统计显著性）。

由于两种菌株均显示出驯化特性，因此没有选择性事件发生。 籼稻 在这些QTL上，我们无法推断过去没有为这些性状选择任何基因。 籼稻。 相反，肯定有这样的基因。 但是他们在哪里？ 作者提出了在所考虑的基因座处存在选择的可能性，但由于选择是通过不同的动态进行的，因此无法被选择，因此被遗漏了。 由于各种原因，他们对此表示怀疑，但我认为更大的问题是，原始链接映射是通过以下方式执行的： 粳稻 与野生型菌株相比，自然地，如果两个国内亚种的遗传结构不同，则感兴趣的QTL 籼稻 不会同时被发现。

我颇为困惑的是，这是如何与许多相同研究人员的发现相称或一致的。 两个祖先品种来自同一个祖先种群 是从东亚野生稻中驯化而来的。 可能是驯化的历史比我们知道的要连续得多，而且两者的通用QTL 粳稻 和 籼稻 分离后的新改编已使它们无关紧要。 或者，一个或另一个可能在该基因座处发生了基因渗入，因此在驯化后出现了分歧。 有趣的是 图7 他们的论文显示系统发育树说明了与每个菌株相关的等位基因之间的关系。 它表明 籼稻 在这些区域不是单系的，而 粳稻 是。 这意味着 粳稻 变体共享一个共同的祖先，所有祖先都是后代。 相比之下， 籼稻 变体没有。 这种模式与过去某个时候对单个变体进行强正选择的故事相吻合。 粳稻。 据我所知，他们实际上可能已经发送了 PLoS ONE的 提交给审稿人之前 PNAS 我之前评论过的论文。 由于这两篇论文彼此之间的距离非常近，因此彼此之间并没有引用，尽管从某种意义上说， PNAS 会充实一些国内大米的自然历史。 实际上，他们在某种程度上与我们息息相关 籼稻.

为什么这一切都重要？ 是的，农业遗传学对农业很重要。 但是，让我们回到人们那里。 有一个假设，即人是一种“自我驯化”的有机体。 无论我对诸如驯化这样的人工术语有什么疑问，我都认为在我们自己的物种和与我们相关的生物之间可能会有广泛的类比。

引文： Xianfa Xie1，Jeanmaire Molina，Ryan Hernandez，Andy Reynolds，Adam R.Boyko，Carlos D.Bustamante和Michael D.Prugganan（2011）。 水稻染色体3上驯化QTL区域核苷酸变异的水平和模式提示种系特异性选择PLoS ONE： 10.1371 / journal.pone.0020670

图片来源： IRRI图片

基因组扫描的结果不仅增加了我们对整个人类基因组适应性遗传景观的了解，而且还可能具有更实际的价值。。 例如，它们可用于选择具有常见疾病风险的候选基因，并生成有关特定基因和变异体功能的特定可检验假设。 尽管与疾病和其他性状相关的全基因组扫描的结果正在迅速积累，但对这些结果的解释常常是模棱两可的，因为无法检测出所有在表型病因中很重要的常见变体的能力。 在复杂性状的情况下尤其如此，在复杂性状中，许多位点的变异可能会影响表型，而每个变异的影响都很小。 通过将来自GWAS的证据与选择的证据相结合，有可能将真正的致病区域与全基因组关联筛查中固有的背景噪声区分开。 为此，我们公开了所有经验排名统计数据。 此外，检测到空间变化选择证据的选择扫描结果可能与种族之间的患病率存在​​显着差异的疾病（例如，钠敏感性高血压，2型糖尿病，前列腺癌，骨质疏松症）特别相关。 将来，可以通过包括其他种群和环境方面来扩展此方法，以更全面地了解自然选择如何塑造全球种群中整个基因组的变异。 此外，尽管我们依赖于（可能是非基因型的）适应性变体和基因型的SNP之间的连锁不平衡，但全基因组重测序数据应能更完整地反映适应基础的变异。

他们是如何推断出来的？ 首先，他们对世界各地的人口进行了相当广泛的覆盖。 他们汇集了HGDP和HapMap，以及其他一些感兴趣的人群，埃塞俄比亚人，一些西伯利亚人团体和澳大利亚原住民。 我确实希望原住民数据集是公开的，但事实并非如此！ 埃塞俄比亚人是我认为您可以在其中找到的人 Behar等。 作者有一个无效模型，该模型基于以下事实：应根据种群历史和亲缘关系预测给定遗传形态，单核苷酸多态性的频率变化。 也就是说，由于诸如遗传漂移之类的随机作用力，两个种群在给定基因座上的遗传差异将成比例地不同。 来自该无效模型的干扰是自然选择的可能目标，它以针对特定末端的确定性方式重塑基因组区域。 21世纪这种现象的两个经典例子似乎是皮肤色素沉着和乳糖酶持久性。 具有相同表型的不同人群，特别是皮肤白皙和成年后消化乳糖的能力，表现出不同的遗传结构。

他们自然地希望看到这些偏差如何跟踪您在上面看到的环境参数。 请记住，它们确实考虑了这些变量之间的相关性。 另外，相关性不等于因果关系，因此可能存在与他们探索的变量相关的其他变量，这些变量可能是系统性扰动的原因。

他们的方法产生了贝叶斯因子（BF），该因子测量给定SNP与零模型的偏差。 要判断这些SNP是否合理地是适应性目标，您需要检查一下它们是否针对某些类别的SNP进行了富集。 他们发现，拒绝零模型的SNP更有可能是遗传的或非同义词的，在该模型中人口历史和人口统计学预测了遗传变异。 这意味着该碱基对嵌入了一个编码基因，而不是许多未翻译成蛋白质的基因组。 非同义碱基对是改变编码蛋白质的位置的碱基对。 通常，选择这些类型的更改是因为您不想更改蛋白质的功能，但是当种群适应新环境时，显然不是这样。

论文中有很多结果，但是似乎有趣的一种模式是可以在不同的人群中选择不同的SNP集。 以下两个面板显示了具有显着BF的SNP，以及它们如何随气候变量的变化而变化，取决于所采样的种群。 在左侧，您可以看到在欧亚大陆西部变化的星团，而在左侧，您可以看到在欧亚大陆东部变化的星团。 从广义上讲，选择的目标是相同的，但是从潜在目标集中抽出的特定SNP仍然具有随机性：

自然选择在最广泛的范围内是确定性的，但是在其实例化中，它可以表现出很大的随机数。 相同的表型。 基因型不同。 同样，可以确定宇宙的热死，但是从那时到那时，表观细节存在很多偶然性。 对于给定的SNP，调整分析的人口范围通常会使统计值偏移。 请记住，对汇总进行平均可以删除重要的本地信息。 话虽如此，下面的维恩图表明，检测到的信号在世界范围内呈不成比例的趋势。 这表明轮子没有像我们想象的那样被彻底改造。 我想知道它是否指出了人类基因组各种途径的可塑性和灵活性方面的局限性。 有结构工程师否决建筑师的高雅幻想吗？

最左侧的面板突出显示西欧亚大陆的信号，中间的面板突出显示东亚欧亚大陆的信号。

如上所述，这类研究既具有进化意义，也具有生物医学意义。 尽管从其他研究领域可以预期到，但最有趣的结果可能是 拮抗多效性 在许多疾病中。 具体来说， 可能是特定位置的变化可能会增加新生命中的发病率，从而增加新环境中的生殖适应能力。 作者认为，致病性耐药性和炎症反应可能具有增加对多种老年疾病的易感性的副作用。 为什么这很重要？ 我认为作者部分暗示着一种可行的适应性进化机制应该改变我们先前对给定的全基因组关联是假阳性的期望。 至少我认为。 如果SNP是自然选择的目标 和 出现在GWAS上，请密切注意！ 如果您对那里发生的事情有很好的功能理解，那就更好了。

但是从更长远的角度来看，这可能会改变我们对发病率的基础风险的看法，因为发病率因人群而异。 人口有不同的进化历史。 那么他们的疾病风险可能相差很大。 人口之间的差异可能要少得多 自相矛盾 比我们想象的要好。

引文： Hancock AM，Witonsky DB，Alkorta-Aranburu G，Beall CM和Gebremedhin A（2011）。 适应人类PLoS遗传学中气候介导的选择压力： 10.1371 / journal.pgen.1001375

其中有些不足为奇。 发病年龄 初潮 在世界许多地方都在下降。 我怀疑这主要是由于营养改善，但是这种转变的结果是某些女性较早生育。 作者对较高的生育率与较低的智力之间的密切关系感到紧张，但注意到财富和收入的模式不同且更为复杂。 关键是看教育。 无论您是否相信智力在任何实质性的具体意义上是否存在，聪明的人更有可能接受更多的教育，并且有一个相当常识性的原因为什么投资更多的学校教育会降低您的生育能力：您只是放弃了一些生育高峰期，尤其是女性。 您越受教育阶梯的影响越大，反犹太主义的文化和实践压力就越强（由于女性在生育方面的生物学中心地位，后者对女性而言是一个沉重的负担，但男性和女性都受前者的影响）。 就像宗教一样，即使差异没有生物学意义，因为您认为关联是虚假的或拒绝特质的存在，也可以假定父母和亚文化将价值观传递给后代。 如果高等教育与反纳粹主义有关联，那么如果后代人不要感到惊讶 放弃高等教育。 他们的父母是更有可能避免这种情况的人。

我们生活在有趣的时代。

当先前孤立的种群相遇并混合时，所得的混合种群可受益于多种遗传优势，包括遗传变异增加，新基因型的产生和有害突变的掩盖。 这些混合物的好处被认为在生物入侵中起着重要的作用。 相反，其本地范围内的种群经常保持分化，并由于隔离而经常遭受近交性抑郁症的困扰。 尽管掺混剂的优势对于经历了最近瓶颈或面临新的选择压力的引入种群显而易见，但为什么原生种群无法从掺混剂中同样受益，这一点尚不十分清楚。 在这里，我们认为，近期侵略者暂时失去局部适应能力，从根本上改变了掺和物的适应性后果。 在本地人群中，针对局部适应基因库的稀释度进行选择可以抑制不受限制的混合，并加强种群隔离，这是预期水平的近交抑制。 我们表明尽管近亲繁殖严重低迷，但还是选择了混合剂，因为局部适应的好处大于近亲繁殖的成本。 相反，尚未建立本地适应模式的引进种群可以自由地获得混合的好处。 混合可以有很强的选择，因为它可以立即消除近亲父母群体中积累的近亲抑郁症。 Silene的最新研究表明，与引入后混合相关的近交抑郁降低可能有助于增强入侵种群的适应性。 我们假设在本地适应的人群中，本地适应的收益与近亲繁殖成本的平衡，而近亲繁殖成本可能部分是由于本地适应本身的隔离效应而产生的。 近亲入侵期间的近亲交配成本可以显示出来.

首先，植物是探索进化遗传学的好模型。 当涉及到不同类群之间基因流动的障碍时，它们并没有哺乳动物或典型的四足动物所限制。 杂交很普遍，植物也可以自我受精和交叉受精，从而使研究人员可以向不同方向推动基因库（“自交”明显减少了有效种群，是近交的一种极端形式，所以这是一个好方法）以真正迅速清除遗传变异）。 在一个完美的抽象进化世界中，人们可能会想到理查德·道金斯（Richard Dawkins）的作品 载具和复制器 作为流动的实体，它们沿着浑浊的海面漂浮着进化遗传参数，漂移，迁移，突变和选择。 但是现实仅限于DNA底物，DNA底物有自己的参数，例如 重组，例如 表观遗传学，以及通过基因调控表达变异的多种方法。 这很复杂，而且说起来容易些，将问题简化为精髓。

但是，这里要考察的更广泛的动态是通才专家与专家的权衡，我认为这与我在本文前面介绍的两个问题有关。 专家在适应环境中针对自己的位置进行了优化，但在受到干扰时会遇到困难。 通才总是在所有景观中都小于最大适应度，但是在各个景观中通才较高，因为它们可以适应变化。 专业化是特定血统的局部适应，而在通才的情况下，您可以在新颖的环境中拥有入侵物种。 他们显然面临着一种适应性环境，这与引入基因型的任何“优化”都相去甚远，因此杂交为新事物带来了新事物。

在本文的第一个图中，您可以看到F3野生大麦来自两个亲本谱系ME和AQ。 左图显示种子输出作为杂合性的函数，右图显示ME基因组含量的函数。 请记住，在后代中，随着原始等位基因的重新分离，杂种的后代在遗传学和表型上将相差很大。

要点是，在新颖的环境中 基因变异似乎导致适应性增加。 为什么？ 一个必须引入的概念是 杂种优势，因此同质血统之间的杂交会产生更多适合的后代。 原因之一可能是存在优势，杂合子比纯合子更适合。 镰状细胞疟疾就是这种情况。 另一个原因可能是，在原始的亲代谱系中，纯合子基因型有害的等位基因比例较高。 用简单的英语说，近交导致遗传漂移，从而增加了隐性表达负表型所涉及的等位基因的比例。 作者认为，在这种情况下，局部适应性很强，足以阻止亲代野生裸血统之间过多的基因流，因此有害的等位基因不太可能被掩盖。 只有在新颖的环境中，如果从方程式中删除了这一收益，近亲繁殖的负面影响才可能出现在总演算中。

图2显示了检查白色坎皮的适合性的实验结果，白色坎皮是已经在北美引入的欧洲物种。 左侧面板中是欧洲原住民血统之间的十字架，x轴上是亲代血统之间的距离。 在右侧面板中，您进行了相同的实验，但是使用了北美变种，这些变种是来自欧洲不同地区的介绍产品。 这些植物生长在一个“公共花园”中，以展示在控制环境时所有基因型的表现。

正如您可以看到的 中等水平的杂交使欧洲变种受益，而北美变种却没有。 在欧洲情况下，距离太远的变体之间的杂交确实会导致近交衰退，这表明与近交造成的有害等位基因掩盖相比，共同适应的基因复合物的破坏可能会导致更大的适应性成本。 从这些数据可以得出结论，引入的白色坎皮氏谱系已经杂交，通过对每个原生谱系进行了优化的适应性景观的破坏消除了穿越的障碍。

以下是讨论外来物种入侵的作者：

如果发生了来自不同来源人群的多次引种，则掺混物的好处可免费提供给尚未显示出本地适应模式的引种种群。 因为好处可能很大，所以掺混物可能在早期入侵中起着重要的作用。 土著居民经常表现出近亲衰退的证据……在引入的范围内，混合的一个即时奖励就是释放了这种遗传负担。 这种杂种优势可以极大地促进入侵物种的建立和早期成功……在一个普通的花园实验中一起测试时，与本地种群相比，入侵者可以显示出与健身相关的性状增强……如果有混合证据，则该效应杂种优势的解释可能是此类观察的默认解释，也许提供了一个空的期望，而其他解释（例如性状进化）则需要针对该期望进行测试。

植物与整个生命有什么关系？ 我认为很多。 植物在细节上有所不同，但是与其他复杂的多细胞生物相比，它们在进化遗传学上得到了很大的解放。 我的意思是说，它们的繁殖方式和杂交方式的混杂使得它们更像是进化生物学的理想“无摩擦”测试案例以及经典参数的强大功能。 也许给定足够的时间，自然选择会产生理想的复制者，以统治他们，驱使所有其他人灭绝。 但是那天不是这一天。 而这一天可能永远不会到来，因为宇宙太虚幻无常了。 在表型和基因型水平上，生活是多种多样的，气候和地质的外生过程继续扭曲并重塑适应性景观。 而且，更重要的是，随着病原体与宿主的共同进化，生命总是与自身无休止地竞争，掠食者想出如何摆脱猎物的困扰。 生命扭曲着自己的适应性景观，一个分支的创新可能导致其他分支以及其他分支的灭绝。 新分支的扩散.

更平淡地，以人类为中心，这对我们说了什么？ 人类是一个广阔的物种，在过去的500年中，不同的世系混杂杂交。 新的基因型出现在变化的景观中，我们的病原体也正处在全球化的高潮中。 我们本身就是一个“自然实验”。

图片提供：Gage Skidmore的Olivia Munn

链接帽子提示： 二烯.

引文： Verhoeven KJ，Macel M，Wolfe LM和Biere A（2010）。 人口混杂，生物入侵以及局部适应和近亲衰退之间的平衡。 议事录。 生物科学/皇家学会PMID： 20685700

然后，我们可以从这个初始条件构造一个长期进化动力学的叙述。 当出现新的外来压力时，人口平均适应性立即下降（看看教皇的传记，观察在黑暗时代这种疾病对意大利来说是新的，有多少人死于疟疾）。 自然选择会迅速增加任何等位基因的频率，这些等位基因可抵御外源胁迫。 但是，一个等位基因可能会影响复杂生物遗传学通常如何发挥作用，因此往往会产生多种下游后果。 这是 多效性。 这意味着，如果某个位置的变化增加了总体适应性，那么它可能会破坏长期以来建立的生化途径的稳定性。 在短期内，演化仅考虑净适应性影响。 从长远来看，人们认为可能会出现“更好的解决方案”，而这种解决方案没有那么高的适应性阻力，可能是通过修饰基因的进化来掩盖初始突变体的有害结果。 这种 特设 反复试验和对步态的“拍击”是适应如何在不平衡状态下的冲击很常见的情况下工作的重要组成部分。

在许多情况下，遗传变化的副产物可能是良性的。 据我所知，没有人知道携带等位基因赋予乳糖酶持久性的主要负面后果（一些研究表明肥胖程度较高，但这似乎只是对边际适应性的影响，而这种影响直到上个世纪才出现）。 但在其他情况下，结果可能不如镰状细胞性贫血那么严重，但可能会超出重要水平，在此情况下，必须注意某种疾病的存在，这是适应适应新挑战的次要结果。

昨天我指出了一篇说明这种现象的论文， 锥虫ApoL1变种与非洲裔美国人肾脏疾病的关系:

非裔美国人的肾脏疾病发病率比欧洲裔美国人高。 在这里，我们表明，在非裔美国人中， 节段性肾小球硬化症（FSGS）和高血压引起的终末期肾病（H-ESKD）与1号染色体上APOL22基因的两个独立序列变异有关{FSGS优势比= 10.5 [95％置信区间（CI）6.0至18.4 ]; H-ESKD比值比= 7.3（95％CI 5.6至9.5）}。 这两个APOL1变体在非洲染色体中很常见，但在欧洲染色体中却不存在，并且都位于具有正选择特征的单倍型中。 载脂蛋白L-1（ApoL1）是裂解锥虫的血清因子。 体外试验显示，只有与肾脏疾病相关的ApoL1变异体才能溶解布氏锥虫罗得氏锥虫。 我们推测，非洲关键生存因素的演变可能导致了非洲裔美国人肾脏疾病的高发病率。

在其实施过程中，本文包含许多活动内容，但结果很简单。 如果没有，您可能会读 基因组解压缩 及其帖子 如何阅读全基因组关联研究。 在这种情况下，最初的关联研究并未报告错误的结果，但是似乎必须采取进一步的措施才能真正了解正在发生的事情的可能的分子遗传和进化基础。 这些结果表明，这些变体中的变体的原始关联信号是 MYH9 基因实际上是来自内部的信号 美国POL1，恰好在 MYH9。 周围地区 MYH9 已经出现在测试中以通过以下方式检测自然选择 连锁不平衡 （基因组内不同基因座的等位基因的非随机关联，在这种情况下，相关考虑是跨越基因组连续区域的相邻基因座，它们一起形成单倍型区块）。 由于自然选择在基因组上的足迹通常很广，并不意味着 MYH9 是自然选择的目标 本身，为其他因果关联开辟了可能性。 考虑到在肾衰竭和肾功能衰竭之间建立合理的功能关系的困难，提供了一种便利 MYH9.

为了探索附近功能候选物的可能性，研究人员集中研究了该基因组区域内在欧洲-非洲频率差异最大的等位基因。 1000基因组计划。 一旦确定了人群之间的差异，他们便研究了两种疾病（具有特征/疾病与没有特征/疾病的非裔美国人）在非裔美国人人群中病例和对照中等位基因频率的差异。 表1列出了原始结果：

WT =“野生型”，是大多数人群中发现的祖先等位基因变体。 G1和G2是两个单倍型，位于等位基因的相关等位基因 美国POL1 基因。 G1由两个外显子区域内的两个衍生的非同义编码变体rs73885319（S342G）和rs60910145（I384M）组成 美国POL1。 非同义只是意味着该碱基对的改变会改变编码的氨基酸，外显子是基因组区域，其信息最终被翻译成蛋白质。 换句话说，这些是起作用的非中性功能上重要的基因组区域。 G2是一个6个碱基对的缺失，rs71785313，与G1中的GXNUMX接近 美国POL1.

为了更正式地建模等位基因之间的关系，发现病例和对照之间存在差异，他们进行了 逻辑回归。 等位基因充当自变量，可以预测因变量的可能结果，在这种情况下，FSGS或H-ESKD的可能性（肾衰竭）。 左图1以图形形式概述了FSGS的一些回归结果。 我已经旋转了它，使其可以放在屏幕上。 基本上，强信号位于图表的右侧（从您的角度来看）。 y轴显示（从您的角度来看为水平的）特定标记处信号的p值的负对数，该值由x轴定义（对您来说垂直）。 标记在该基因组位置显示特定基因。 p值越小，信号是真实信号而不是随机信号的可能性越大。 这会在负对数值中产生巨大的尖峰（在本文的正文中，它们呈现的p值约为10）^-35).

您可以看到它在 美国POL1 最大的信号存在。 第一个面板A将所有SNP放入混音中。 上 MYH9 它们突出显示了一些SNP，这些SNP结合在一起形成E-1单倍型，与病例密切相关（这是疾病和遗传变异之间的关联所在）。 MYH9 来自）。 该单倍型与G1和G2一起在 美国POL1。 E-1存在于携带G89的单倍型的1％和携带G76的单倍型的2％中。 关于可能的相关性但不是因果关系的经典说明。 第二个面板控制G1的效果。 换句话说，这显示了在考虑最大自变量G1之后剩余的因变量的变化。 在考虑了G2之后，G1单倍型是效应最大的自变量； 换句话说，它解释了FSGS概率中的大多数残留变化。 最后，最后一个面板同时控制G1和G2。 如您所见，没有任何主要信号了。 分布相对平坦。 从逻辑上讲，一旦考虑了会导致结果发生变化的变量，就不会看到其他变量的任何影响。 这就是这里发生的情况。 他们还执行了控制 MYH9 保持恒定，这并不能消除 美国POL1. MYH9 取决于它与 美国POL1。 这就是原始关联研究中显示的相关性。 在逻辑回归模型中，信号的完全相同的模式被复制用于H-ESKD。 G1的信号最强，然后是G2。 内的标记 MYH9 一旦控制了G1和G2的变体，该值就不显着。

重要的是要记住，尽管这些标记在人类具有三种潜在基因型的人群中是隔离的。 祖先纯合子，突变体的纯合子和杂合子。 他们发现，在这些风险等位基因的情况下，疾病的隐性表达模型是最合适的。 也就是说，大多数增加的风险是由一个风险等位基因（杂合子状态）到两个风险等位基因（纯合子状态）的变化造成的。 一个危险的等位基因使肾功能衰竭的几率增加了1.26，但增加了7.3。 与一个风险等位基因的基本比率相比，两个风险等位基因的比值比是5.8。 他们报告说，FSGS的结果大致相似。 这很重要，因为如果随机交配种群中的性状/疾病具有隐性表达模式，则其频率取决于纯合子。 G1出现在Yoruba HapMap数据集中的40％中，但在欧洲人和东亚人这两个欧亚群体中都没有。 在约鲁巴岛的三个地区发现了G2，但在欧亚族群中均未发现。 假设 哈迪-温伯格平衡 约鲁巴人应该有16％的人口面临FSGS和H-ESKD的风险急剧上升，因为它们将是G1等位基因的纯合子。

一旦他们确定了哪些标志物似乎与这种表型变异有关，他们便想集中精力研究这些标志物的频率如何。 具体而言，G1和G2似乎是衍生自祖先背景的单倍型。 用通俗的英语讲，两万年前，非洲人在基因组学上至少应该看起来像所有非非洲人，至少在功能上相关的人群中，但是在过去的20,000年中，看起来好像是新的变体在自然选择到新的环境压力的驱使下频率上升。 该区域已经通过基于连锁不平衡的测试进行了广泛的调查，该测试基本上是寻找长单倍型区域，基因组的均质区域，其中许多个体被去除了变异，因为一个基因的频率上升如此之快，以至于巨大的相邻部分在频率上跃跃欲试。 大概这可能是由于 MYH9 与此处考虑的性状相关的单倍型； G1和G2拖累了E-1单倍型，这是由于它们自身在撒哈拉以南非洲某些人口中的突出地位造成的次要结果。

因此，接下来的作者转向久经考验的技术，并专注于他们在研究中较早发现的风险标记G1和G2。 具体而言，EHH（最适合于检测扫描即将完成的选择（例如，派生的变异在总体中的频率为0.95）），iHS（最适合于检测尚未完成的扫描）（例如，派生的变异位于频率0.6）以及ΔiHH（我不太熟悉，但据说与iHS类似），但使用绝对单倍体长度而不是相对单倍体长度。 图2显示了这些测试的结果：

分辨率不是最好的 但是在通过使用连锁不平衡模式检测自然选择的所有三个测试中，G1和G2似乎都是异常值。 第一个面板是EHH，第二个面板和第三个面板分别显示iHS和ΔiHH，标记的位置在约鲁巴岛内基因组值的分布中处于异常值。 这不是适应的证据，但它改变了我们的可能性。 此外，他们指出，欧洲人在这些标志物上没有表现出这种模式。 在视觉上，后两个面板中标记的位置将更接近欧洲人的分布方式。

为了进行回顾，他们首先确认了一组特定的标记，单倍型和感兴趣的性状之间的因果关系。 其次，他们证实所说的标记似乎具有受自然选择影响的基因组区域的标志。 我们知道，局灶性节段性肾小球硬化症（FSGS）终末期肾脏疾病（H-ESKD），与G1和G2单倍型的关系似乎已得到证实的特征，不太可能成为阳性自然选择的目标。 为了更好地了解这一点，我们需要看一下Apol1，它是 美国POL1，以及它的作用。 在这一点上，我将引用这篇论文：

ApoL1是人类血清的锥虫分解因子，可赋予对布鲁氏布鲁氏菌（T. brucei brucei）寄生虫…T的抗性。 brucei brucei已演变为另外两个亚种：Trypanosoma brucei rhodesiense和Trypanosoma brucei gambiense，它们都具有感染人类的​​能力……T。 布鲁氏菌杜鹃主要在东部和东南非洲发现，而布鲁氏菌甘蓝通常在西部非洲发现，尽管存在一些重叠……由于这些寄生虫仅在撒哈拉以南非洲存在，因此我们推测APOL1基因可能已经经历了自然选择抵抗这些锥虫瘤适应的压力。 作为对该假设的初步检验，我们进行了体外测定，比较了变体，疾病相关形式的ApoL1蛋白与与肾脏疾病无关的“野生型”形式的ApoL1蛋白的锥虫溶解潜力。

我们正在谈论 昏睡病。 这是一个 描述:

它始于头痛，关节痛和发烧。 您希望这种类型能很快克服。 但是过了一会儿，情况变得更糟。 您大多数时候会入睡，感到困惑，并会感到剧烈的痛苦和抽搐。

如果您没有得到治疗，您的身体就会开始浪费。 最终，您陷入昏迷并死亡。 这是人类非洲锥虫病，俗称昏睡病。 如果不加以治疗，它会在很短的时间内杀死100％的受害者。

快点我认为我们有一个合理的理由选择自然选择，使其进入超速行驶状态！ 更具体地说，我们有一个合理的外部选择压力，它将驱动与遗传变异相关的适应性差异。 肾脏疾病的可能性增加似乎更可取。 就分子遗传学而言，它看起来像一个因子，是由 布鲁氏罗氏菌 结合到Apol1的特定位置，并且G1和G2处的突变恰好改变了蛋白质中的该位置。 因此，这些突变体可能会阻止 布鲁氏罗氏菌 关闭人体对锥虫的防御能力。

为了测试这一点，他们检查了 细胞/组织 携带G1和G2单倍型的个体对三种亚种的血清产生的裂解潜能。 锥虫. T.布鲁西布鲁西，正常的Apol1可以溶解，以及 布鲁氏罗氏菌 和 T.布鲁西甘比亚 可以感染人类（分别流行于东非和西非，尽管前者也蔓延到西非）。

–溶解了所有75个样品 布鲁西布鲁西

–没有溶解 布鲁西·甘比恩斯

– 46个样品裂解的SRA阳性 布鲁西·罗德西恩斯，所有46个样本均来自携带G1或G2的个体

–对于SRA阳性样本，G2的效力似乎高于G1。 布鲁西·罗德西恩斯，尽管不是SRA阴性样品，但G1似乎很有效

–仅具有两个G1单倍型SNP之一的Apol1重组体对重组的效果较差 布鲁西·罗德西恩斯 比同时拥有两者（G1单倍型）的那些

–与G1和G2的重组体对 布鲁西·罗德西恩斯 比单独使用G2的人

–仅含G1的重组体对SRA阴性的效力更高 布鲁西·罗德西恩斯 比单独使用G2的人

– G2对阻断SRA与Apol1的结合并使其裂解具有足够的必要性 布鲁西·罗德西恩斯。 G1不会阻断SRA与Apol1的结合，但仍然足以裂解 布鲁西·罗德西恩斯，但对SRA阳性的效力远不如此 布鲁西·罗德西恩斯 比G2

似乎G1和G2单倍型利用不同的机制来使侵入性病原体裂解，从而防止了昏睡病的发展。 他们的手段不同，但目的是相同的。 作者指出，即使G2个体产生的血浆血清的量最少，也似乎足以阻断SRA与Apol1的结合，从而实现裂解。 然后，将这种血浆引入没有抵抗力的个体的血流中作为预防昏睡病的预防方法可能非常有效。 他们确实指出，他们并未详细探讨G1和G2变体导致肾脏衰竭的可能性的机制，但这大概是在未来。

最后，在倒数第二段中，它们将所有内容组合在一起：

确定这些突变在整个撒哈拉以南非洲的分布将很有趣。 在当今的非洲，非洲大陆东部发现了布鲁氏梭菌，而我们注意到锥虫变体的频率很高，并且在西非人口中表现出阳性选择的信号。 锥虫生物学和分布的变化和/或人类迁徙可能解释了这种差异，或者对布氏杜氏罗非鱼的抗药性可能促进了布氏杜鹃在西非的传播。 另外，ApoL1变异体可能对除罗氏布鲁氏菌之外的更广泛的病原体提供免疫力，因为最近有报道将ApoL1与抗利什曼原虫病活性联系起来……因此，对布鲁氏罗氏菌的抗性可能不是引起这些病原体的唯一因素。选择的变体。

这是一个很长的评论。 但是，尽管您引起了我的注意，但我认为我需要指出另一篇关于同一主题的论文，但该论文稍有不同。 我不会像上面一样深入地研究细节，而是强调该小组的贡献所带来的附加值。 与上面的论文不同，它是一种开放获取的论文，因此您可以自己进行深入的阅读。 中的错义突变 美国POL1 该基因与先前归因于糖尿病的晚期肾脏疾病风险高度相关 MYH9 基因:

已提出MYH9作为一系列非糖尿病终末期肾脏疾病（ESKD）的主要遗传风险源。 我们使用来自1000个基因组计划的最新发布序列，在邻近的APOL342基因中鉴定出两个西非特有的错义突变（S384G和I1M），并证明这些与ESKD的关联性比以前报道的MYH9变体更高。 已经研究了APOL1基因产物载脂蛋白L-1在锥虫溶解，自噬细胞死亡，脂质代谢以及血管和其他生物活性中的作用。 我们还显示，这些新发现的APOL1风险变异在非洲人群中的分布与先前归因于MYH9的非洲血统ESKD风险的模式一致。 通过混合连锁不平衡（MALD）进行定位，在包含MYH22基因的区域中的9号染色体上定位了一个区间，该区间显示出包含与某些ESKD形式相关的非洲血统风险变体……MYH9编码非肌肉肌球蛋白重链IIa，这是一个主要的细胞骨架纳米运动蛋白在许多细胞类型中表达，包括肾小球的足细胞。 此外，在患有一组罕见综合征的患者中鉴定出39种不同的MYH9编码区突变，这些综合征统称为巨血小板综合征，具有明显的常染色体显性遗传，并具有多种临床表现，有时还包括肾小球病理和慢性肾脏疾病……因此在这些研究中，MYH9作为负责MALD信号的主要候选基因被进一步研究。 MYH9的密集作图确定了单个单核苷酸多态性（SNP），并将这些SNP组归为单倍型，这些单倍型被发现与一大批重要的ESKD风险表型高度相关，因此被指定为MYH9相关性肾病。这些疾病包括HIV相关性肾病（HIVAN），局灶性节段性肾小球硬化的主要非单因素形式以及与高血压无关的其他病因引起的慢性肾脏疾病……用这些形式的ESKD观察到的MYH9 SNP和单倍型关联产生的最大比值比（OR）迄今为止报道的常见变体与常见疾病风险的关联…根据受体工作特征分析，两个特定的MYH9变体（S-单倍型的rs5750250和F-单倍型的rs11912763）被指定为最强的预测性……这些MYH9关联研究然后也扩展到早期阶段和相关的肾脏疾病表型，并扩展到非洲血统混杂程度不同的亲戚团体……导致人们期望在MYH9内找到功能正常的非洲血统致病变体。 然而，尽管付出了巨大的努力，包括对MYH9基因进行重测序，但仍未发现建议的功能性突变……这导致我们重新检查了MYH9周围的间隔，并检测了在邻近的​​APOL1基因中具有预测功能的新型错义突变，该突变与ESKD的关联性明显高于MYH9中以前报道的所有SNP。

表一列出了最重要的结果。 专注于前两行，它们是早期研究中的“ G1”（也就是说，两个SNP结合在一起形成G1单倍型）。

这是前一篇文章与本篇文章之间的区别： 上表使用了非裔美国人的案例和控件 和 西班牙裔美国人。 原始纸 从该样本中获得的基因组数据是通过计算两组中非洲人，欧洲人和美洲原住民的平均血统而得出的（我进行了一些舍入以使值保持四舍五入）：

非裔美国人– 85％，10％，5％
西班牙裔美国人– 30％，55％，15％

毫不奇怪，这里的西班牙裔美国人样本主要是波多黎各人和多米尼加人，这说明非洲人比美洲原住民血统更大。 然而，它是一个足够不同的遗传背景，可以测试同一标记物对不同基因的作​​用。 他们证实了在西班牙裔人群中非洲裔美国人中影响较大的标志物的关联。 非裔美国人对照组的风险等位基因频率为21％，而病例为37％。 对于西班牙裔美国人，同一类别的美国人分别为6％和23％。

好，现在到这篇简短的文章中最有趣的一点：

HIVAN被认为是与MYH9相关的肾病中非糖尿病形式的肾脏疾病中最突出的形式……我们报道了在HIV感染的埃塞俄比亚人中不存在HIVAN，并将其归因于宿主基因组因素（Behar等人，2006年）。 ）。 因此，我们在来自1个非洲人群的676个个体（包括来自四个埃塞俄比亚人群的12个个体）的样本集中检查了APOL304错义突变的等位基因频率……我们将其与对应于MYH9 S-1和F的非洲血统的相应分布相结合-1个风险等位基因。 与所检查的大多数中部，西部和南部非洲人群相反，在东北非洲发现了APOL1错义突变频率降低以及MYH9风险变异的频率降低的模式……特别引人注目的是埃塞俄比亚完全没有APOL1错义突变。 报道的缺乏HIVAN和观察到的APOL1错义突变的这种结合与APOL1是HIVAN风险的功能相关基因以及以前可能与MYH9相关的其他形式的肾脏疾病相一致。

答对了。 先前的论文主要针对非裔美国人（以及HapMap Yoruba）。 但是变化的模式 中 非洲也很有趣。 埃塞俄比亚人并不像其他非洲人那样，与来自阿拉伯的人口有很多交融（埃塞俄比亚高地的许多语言是闪米特人）。 但是他们的大多数血统仍然与其他撒哈拉以南非洲人相似。 相比之下，埃塞俄比亚的生态系统与撒哈拉以南非洲其他地区的生态系统差异很大，因为其海拔高且伴随着寒冷。 亚的斯亚贝巴的平均月度低点约为10（美国人为50）度，平均高点为20-25（美国人为60到70年代中期）。 由于纬度低，每个月的变化不大，但高海拔使温度保持相对适中。 不同的环境导致不同的选择压力，埃塞俄比亚在非洲拥有非常独特的环境。 采采蝇 作为锥虫载体的埃塞俄比亚高地似乎并不存在。 上图显示了在上一篇论文中定义G1单倍型的一种标记在非洲的分布。 请注意，模态频率位于非洲的西部，而频率则下降至东部（尽管如果查看生成此地图的原始数据，地理覆盖范围仍然有些不足，则可以平滑巨大的不连续点）。

我想从第一篇论文的自然选择测试中再次强调的一点是， 这些遗传适应可能是新的，否则重组将破坏长单倍型并减少连锁不平衡。 与过去10,000年一样是新的。 有趣的是，对这些遗传适应具有免疫力的锥虫特定亚种是 西 非洲。 我们可能会在这里看到行动的演变，或者至少是人类与病原体之间的军备竞赛，而人类总是落后一步。 相反，通过本文回顾的遗传适应有效扩散的亚种正以较高的数量存在于耐药性突变以较低比例存在的区域中。 也许在非洲这些地区存在不同的突变，但尚未得到正确识别。 或者，也许可以说，我们在舞蹈的较早阶段就看到了该地区的人们。

引文： Giulio Genovese，David J.Friedman，Michael D.Ross，Laurence Lecordier，Pierrick Uzureau，Barry I.Freedman，Donald W.Bowden，Carl D.Langefeld，Taras K.Oleksyk，Andrea Uscinski Knob，Andrea J.希克斯，乔治·纳尔逊，贝努瓦·范霍莱贝克，谢丽尔·温克勒，杰弗里·科普，艾蒂安·佩斯和马丁·波拉克（2010）。 锥虫ApoL1变种与非洲裔美国人肾脏疾病的关系： 10.1126 / science.1193032

引文： Tzur S，Rosset S，Shemer R，Yudkovsky G，Selig S，Tarekegn A，Bekele E，Bradman N，Wasser WG，Behar DM和Skorecki K（2010）。 APOL1基因的错义突变与先前归因于MYH9基因的终末期肾脏疾病风险高度相关。 人类遗传学PMID： 20635188

突变选择平衡模型预测，大多数累加的遗传变异是由众多影响较小的轻度有害突变引起的。 相应地，性别选择的“好基因”模型和性别进化的最新模型是基于这样的假设，即与适应性相关的性状的突变负荷和育种值是相关的。 为了支持这一概念，在象鼻depression象的自然选择和有性选择下，近交衰退与性状的育种值在遗传上负相关。 男性之间的相关性更强，而条件方面的相关性最强。 这些结果证实了现有的部分隐性突变在维持近交群体中附加遗传变异中的作用，揭示了性选择下良好基因的性质，并显示了性选择如何抵消性成本。

加性遗传变异只是指通过独立的，通常很小的效应影响表型的基因变异，这些效应加起来产生性状变异的范围。 例如，想象一下种群中高度的变化范围是10英寸，并且有10个基因发生变化，并且每个基因都表现出共同的优势。 可以构建一个模型，其中每个基因对可以分别将高度增加0、0.5或1英寸，从而可以通过将基线增加10英寸，每个基因座增加1英寸来构建最大高度，而通过不添加任何高度来构建最小高度。当每个位点对于无效等位基因是纯合的时，离基线的距离为XNUMX英寸。

可以以相同的方式设想突变，每个突变都是改变性状值的新变体。 即使突变的大部分影响被掩盖了，杂合子状态的影响也很小，这可能会影响适应性。 然后可以自然地将突变负荷的范围模拟为加性遗传方差，在这种情况下，所考虑的性状最终是适应性的，通过生活史和形态表型介导。

在本报告中，他们主要关注象鼻虫获得资源并将这些资源转化为规模的能力，这与男性获得更多性行为和女性获得生殖能力（人为，更健康）相关。 他们在这些象鼻虫的各个家族中繁殖了各种近交和近交世系，因为这些杂交会衡量被掩盖的有害等位基因的影响，这些等位基因在共享突变的相关对之间比在不相关的对之间更经常以纯合子状态出现。 他们发现近亲繁殖价值与-0.24相关。 换句话说，这对夫妇越近亲，后代就越少。 这些隐性表达的等位基因的影响在杂合子个体中得到减轻，但是由于非平凡的影响，个体中这些等位基因的数量将决定其是否适合所有事物。

有趣的是，当控制背景变量时，由于近亲交配的抑郁，雄性倾向于表现出最大的体能阻力。 这将与性别选择模型相吻合，在该模型中，男性通过充当坏基因的易腐烂垃圾场，在人口中证明了自己的支出（因为他们无法承受后代）是合理的。 特别是在多性生殖人群中，一些具有良好基因的健康雄性可以繁殖出下一代，因此可以在选择与背景突变率之间取得平衡。

当然，各类之间的交配模式也有所不同。 生殖偏斜越多，特别是对于男性而言，选择的越多，每一代人都有通过选择倾销有害等位基因的机会。 相比之下，一夫一妻制的人群通过这种方式消除变异的能力将降低，因为男性之间的遗传平等更多，而好人或多或少会与坏人一起繁殖。 因此，与这些作者可能希望承认的相比，象鼻虫的繁殖实验的洞察力可能更有限。 杰弗里·米勒（Geoffrey Miller） 交配的心 他试图从性选择的观点出发并发展人类进化史的模型，但似乎该理论并未席卷一切。 只有时间会证明一切，但是在那之前，更多的育种实验不能不弄清理论到底是对还是错。

引文： Tomkins，J.，Penrose，M.，Greeff，J.，＆LeBas，N.（2010年）。 加性遗传育种值与部分有害突变的负荷有关科学，328（5980），892-894 10.1126 / science.1188013

另一个参数可能是种群内可用的变异，因为选择的力量与遗传变异的数量成正比，所有条件都相同。 新世界各国的人在基因上往往有些同质，这可能是由于他们经历了跨越贝伦吉亚的瓶颈，并且已经从旧世界的终点取样的事实。 一位人类学家曾经告诉过我，亚马逊的部落在建造过程中仍然类似于西伯利亚人。 实际上，很长一段时间以来，同质化种群几乎没有现存的变异，才能使特征值朝着当地的生态最优方向发展（热带美洲印第安人比紧密相关的北方种群更苗条，种群更少，只是相对于其他热带种群而言并不特别） 。 相比之下，欧亚大陆中心的人口由于他们与许多独特的群体（ 维吾尔 例如最近有欧洲，南亚和东亚血统的混合人口。

这就是适应差异的理论背景。 转向适应如何具体发挥作用，藏族对高海拔的耐受性生理学的某些方面是神秘的，但一个奇怪的特征是它们实际上的血红蛋白水平低于人们的预期。 安第斯族人群的血红蛋白水平升高，这是预期的“蛮力”反应。 有趣的是，似乎给人更少的进化时间或将其稳定在生理上最不理想的平衡上，对人类来说更容易理解！ 大自然通常比我们更具创造力。 相比之下，藏语的适应性更微妙，尽管有趣的是它们升高的硝酸水平可能有助于更好的血液流动。 尽管已观察到该性状的遗传模式，但尚未阐明支撑该性状的遗传机制。 现在有一篇新论文 科学 通过与藏人的邻居进行比较，并查看藏族人口不同基因型的表型，可以鉴定出藏族各种生理怪癖的一些候选基因。 西藏高海拔适应的遗传证据:

藏族人已经在非常高的海拔高度生活了数千年，他们具有独特的生理特征，使他们能够忍受环境低氧。 这些表型显然是适应这种环境的结果，但其遗传基础仍然未知。 我们报告了全基因组扫描，揭示了在几个区域的阳性选择，这些区域包含其产物可能参与高海拔适应的基因。 积极选择的单倍型 EGLN1 和 帕拉 与高地人群独有的血红蛋白表型降低显着相关。 这些基因的鉴定为先前推测的高海拔适应机制​​提供了支持，并阐明了人类缺氧反应途径的复杂性。

这就是他们所做的。 首先，西藏人适应更高的海拔，而中国人和日本人则不适应。 就祖先而言，这三类在遗传学上相对接近，因此关键是在基因组区域中寻找正选择的特征，这些特征已被确定为与途径相关的功能重要性，这些途径可能与调节基因的性状有关。兴趣。 在找到了可能在藏族中但未在低地群体中选择的基因组的潜在区域之后，他们固定了藏族中中等频率的变异，并指出了基因如何追踪性状的变化。

补编中的该图显示了人群在遗传上的关系：

在全球范围内，这三个组非常接近，但它们也不重叠。 我在此演示文稿中遇到的主要问题是中文数据来自HapMap，而它们来自北京。 然后，这具有中国东北的遗传偏斜（我知道住在北京的人可能来自其他地方，但是最近研究中国系统志的工作表明，北京样本在地理上没有多样性），而 藏族人有很多重叠 在中国西部的汉族人口中。 换句话说，如果您从四川或甘肃取样，那么汉族和藏族之间的距离要少得多，如果汉族和藏族之间已经生活了数千年，那么我不会感到惊讶。

但是，除了这些系统发育差异问题之外，我们知道，低地群体没有适应西藏人的特色。 为了寻找遗传差异，他们集中研究了247个基因座，其中一些来自HIF途径，这对氧稳态非常重要，另外还有来自 基因本体论 与海拔适应有关的类别。 表1按类别列出了细分。

在基因组的这些区域中，他们执行了两个基于单倍型的测试， 检测自然选择，EHH和iHS。 这两个测试基本上都找到了由于选择性扫掠而减​​少了变异的基因组区域，从而在基因组特定区域的选择具有沿着与有利变异体的原始拷贝相邻的大的中性链段拖动的效果。 EHH旨在检测几乎已经固定的扫掠物，换句话说，经过一轮自然选择后，衍生的变体几乎替代了祖先。 iHS更擅长拾取未导致衍生变体固定的扫描。 论文 人类基因组中最近阳性选择的图谱 更详细地概述了EHH和iHS之间的区别。 他们研究了这三个种群，并希望找到藏族的基因组区域，但是 不能 其他两组则根据EHH和iHS的阳性特征进行自然选择。 他们扫描了超过200 kb的基因组窗口，发现他们的10个候选基因位于藏族人EHH和iHS呈阳性的区域，而其他族群则没有。 由于这些测试确实会产生 误报 他们对240个随机候选基因进行了相同的操作（其中7个基因位于中文和日文呈阳性的区域，因此从候选集中删除了这些基因），得出的EHH和iHS阳性平均命中率为〜2.7和〜一百万次重采样后有1.4个基因（具体来说，这些基因是藏族为阳性，其他族为阴性）。 他们的候选基因集中在海拔相关的生理途径上，EHH产生6个，iHS产生5个（两个测试中一个基因呈阳性，所以总共10个）。 这向他们表明这些不是假阳性，这是由于以下事实：我们知道藏人在生物学上适应了更高的海拔，并且我们期望这些基因比随机的期望更可能与海拔的适应有关，这一事实似乎更加合理。

最后，他们决定研究藏族中中等频率存在的两个等位基因变异的基因， EGLN1 和 帕拉。 该过程很简单，您具有三种基因型，然后查看在31个个体之间，在基因型方面是否存在表型差异。 在这种情况下，您需要查看血红蛋白的浓度，那些适应能力强的人的血红蛋白浓度较低。 图3非常引人注目：

即使样本量很小，基因型效应也会对您产生影响。 这并不奇怪，以前的工作表明这些特征具有很高的遗传性，并且在藏族人群中有所不同。 就血红蛋白水平而言，显然存在性别差异，因此他们进行了回归分析，它说明了这些等位基因的遗传效应有多强：

我的主要问题： 为什么藏族在所有这些时间之后仍然对这些基因有变异？ 他们现在不应该很好地适应高海拔吗？ 一个平淡无奇的答案可能是藏族人最近与其他人口混合在一起，因此通过混合增加了杂合性。 但是这里有几个在藏族中固定的位点，而不是HapMap中文和日文。 为了使混合成为一个很好的解释，可以假定与藏族人混在一起的族群对于这些基因也将是固定的，但对于中等频率的族群则不是固定的。 这可能是正确的，但似乎仅混合剂就无法解释这种模式。 正如安第斯的例子所表明的，适应高海拔并非易事或简单。 除非有更好的选择出现，否则杂货就足够了。 可能藏人仍在进行筛选，并将在不久的将来继续这样做。 或者，在显示杂合性的基因上可能存在平衡动力学，因此可以防止固定。

无论事实真相如何，这肯定只是开始。 对安第斯人和埃塞俄比亚人的遗传结构进行更深入的研究，它们都有各自独立的适应性，这无疑将为我们提供更多信息。 最后，我想知道这些高海拔适应项目是否具有我们不了解的健身费用，但是居住在印度的藏人可能对此有所了解。

引文： 塔塔姆·西蒙森（Tatum S.Simonson），杨英中（Yingzhong Yang），霍德（Chad D. ）。 西藏科学高海拔适应的遗传证据： 10.1126 / science.1189406

*另外，可能是古人类素族在喜马拉雅山居住了将近一百万年。 评估当地有益等位基因适应性渗入的可能性时，欧亚人的尼安德特人混合证据应改变我们的先验。

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