从我的收集来看，有一个直接的原因说明为什么雄性种系（通过精子传递给雄性后代的遗传信息）更具诱变性： 精子终生产生，随着时间的流逝，复制错误逐渐蔓延。 这与雌性卵相反，雌性卵在出生时就存在完整的补体。 突变通过精子蔓延这一事实只是突变首先蔓延到种系的边界条件，即 DNA修复 过程。 在极少数情况下，这是件好事（因为突变实际上可能会增强适应性），而在很多情况下，这是不好的（因为突变会降低适应性），而且通常是中性的。 请记住，就功能和适应性而言，大量的突变没有任何作用。 请考虑以下事实：1个欧洲血统的人中有25个具有突变，如果该突变表现为纯合子基因型，则该突变可导致普通人群的囊性纤维化。 但是绝大多数的囊性纤维化突变都存在于杂合子中，并具有“掩盖”有害等位基因的常规功能基因。*而且，即使是纯合子形式，也有许多突变是沉默的（例如，如果存在在一个基地的变化 同义词位置).

如上所述，直到最近估计突变率只是一个推断问题。 在最宽广的画布上，人们简单地观察了两个长期分离的相关谱系之间的差异（例如，黑猩猩与人类），因此积累了许多差异突变，并分析了差异。 对于那些表现出表现出显性表达模式的疾病的个体来说，这可能是一个细粒度的推断，因此 从头 后代的突变可能会改变表型。 幸运的是，对于大多数人而言，这不是主要问题，而且突变在我们的大部分生命中仍然是隐秘的。 但是不再。 在不久的将来某个时刻，通过廉价的测序技术，我们大多数人将可以得到我们基因组的准确和精确的副本，并且我们将能够准确地看到我们有独特突变的地方，这些变异将我们与父母和兄弟姐妹区分开来。

在本文中，作者采用了两个“三重奏”，即亲子三胞胎，并以很高的准确性比较了它们在全基因组范围内的遗传变异模式。 当您寻找时，准确度显然很重要 从头 当碱基对数以十亿计时，突变将在数百个范围内计数。 将来，当我们拥有成千上万的基因组文件和无所不能的计算工具时，我怀疑会有各种各样的方法来确定您基因组区域的“典型性”，但是在本文中，作者自然而然地将父母与孩子进行了比较。 。 如果是突变 从头 从父母的遗传模式应该是可以理解的。 但是，测序技术并非十全十美，因此当您寻找测序技术时，误报的可能性将很高。 从头 “在干草堆中”发生突变（例如，可以将后代读取中的错误视为突变）。

所以他们从大约3,000名候选人开始 从头 比较三人组的基因组后，每个家庭三人组的突变（DNM），但由于它们过滤掉了假阳性，因此在实验上进一步缩小了范围。 您可以阅读补充资料中的血腥细节，但似乎他们将重点放在已确定的候选项上，以查看它们是否是：种系DNM，非种系DNM，从父母那里继承来的变体或假阳性。 因此，事实证明，最初的DNM中有一半是体细胞的，而大约1％是种系。 请记住，不同之处在于种系突变将被传给一个人的后代，而体细胞突变只会影响一个人一生的生理适应能力。 为了进化，种系突变更为重要，尽管随着年龄的增长，体细胞突变将变得非常重要。

在进行了繁重的方法学研究之后，结果本身很有趣，尽管泛化性有限，因为您仅关注两个三重奏。 在检查结果之前，这里有个图说明了研究设计：

据我所知，本文有两个主要发现：

1）三重奏中DNM的性别介导性质存在差异。 一对更接近预期。 雄性种系的贡献是绝大多数DNM的原因。

2）对人类突变率的更精确估计，这可能对进化系统发育学中使用的“分子钟”估计有影响。

以下是图中的发现，该结果显示了估计突变率附近的95％置信区间：

CEU是指常用于医学遗传学的白色犹他摩门教徒样品，而YRI是指来自尼日利亚人的约鲁巴语。 请记住，这只是两个家庭。 这严重限制了您可以汲取的见解的力量，但是您已经看到，尽管CEU三重奏显示了男性和女性对DNM贡献的预期不平衡，但YRI三重奏却没有。 但是，这三个三元组的确暗示了比以前的研究更低的突变率，而先前的研究从物种差异中推断出其价值。 这是与人类进化有关的部分： 人类与黑猩猩的差异被推回到7万年正如最近对化石发现的一些解释所暗示的那样。” 仅通过一项研究，我还不会花这笔钱，但我一直听说，这篇论文并不是在科学真空中得出的。 其他研究人员正在对突变率进行类似的重新校准，这可能会将时间推迟到许多不同的类人和人类血统（包括现代人类）的最后一个共同祖先。

将镜头移回当前，并具有更多的个人基因组相关性：

突变是随机过程，因此，预期个体内同期配子之间的突变数量会发生相当大的变化。 如果以泊松过程为模型，则95％置信区间的平均值为 每配子约有30个DNM（突变率约为1×10-8），范围从20到41，这是两倍。 截短选择可能会去除突变最多的配子，从而减少成功繁殖的配子之间的这种差异，但是，干细胞祖先或环境中任何其他异质性（例如，导致同时配子的细胞分裂数量的差异）将可能会增加配子间变异的数量。

使用从23andMe获得的小得多的标记集，我发现我的两个兄弟姐妹在分配全兄弟姐妹方面，在后裔身份方面相差近3个标准差。 在不久的将来，我们也许能够确定整个家庭中突变负载的实际实现程度，而不仅仅是理论上。 正如作者所指出的 其中很大一部分可能是父亲的年龄。 鲁珀特·默多克（Rupert Murdoch）的孩子比他的许多孙辈还年轻，因此那里有许多“自然实验”，因为雄性相距40年以上。

在社会层面上，我们也许能够根据父亲平均年龄的上升所估算的公共卫生成本来估算确切的成本。 就个人而言，我们也许还可以注意到高水平的DNM与感兴趣的特征（例如智力和美丽）之间家庭内部的相关性。 与更细粒度的祖先推断工具相比，我认为这将是炸药。 但这并不是好像我们以前不知道兄弟姐妹有所不同。

引文： Donald F Conrad，Jonathan EM Keebler，Mark A DePristo，Sarah J Lindsay，Yujun Zhang，Ferran Casals，Youssef Idaghdour，Chris L Hartl，Carlos Torroja，Kiran V Garimella，Martine Zilversmit，Reed Cartwright，Guy A Rouleau，Mark Daly，Eric斯通，马修·埃·赫勒斯和菲利普·阿瓦达拉（2011）。 人类家族内部和家族之间全基因组突变率的变化自然遗传学： 10.1038 / ng.862

*在随机交配种群中，比例由哈迪-温伯格平衡（Hardy-Weinberg Equilibrium，p）定义² + 2pq + q² = 1，因此q = 0.04，q² = 0.0016和2pq = 0.0768。 CF的杂合子基因型超过纯合子50比1。

博客附录： 这封信的第一作者是唐·康拉德（Don Conrad），他是 基因组解压缩.

遗传和化石证据支持现代的单一，最近（<200,000年）起源 智人 在非洲，随后人口分布和分散到全球各地（“非洲以外”模式）。 但是，关于这一移徙事件的确切性质和人口相对于彼此散布的共识却很少。 我们使用经验观察到的全球242,000个全球人口中17个全基因组单核苷酸多态性（SNP）之间的遗传相关结构（或连锁不平衡）来重构人类进化的两个关键参数： 有效人口规模（N _e）和人口分歧时间（T). 基于连锁不平衡（LD）的方法可以追踪人口数量随时间的变化，并揭示了人口数量的显着减少 N _e 伴随着“非洲以外”的迁徙，以及非非洲人在全球范围内的急剧扩张。 其次，对人口分歧时间的两个并行估计提供了“非洲以外”的人口扩散模式以及随后的原欧洲人口和原东亚人口扩散的清晰证据。 欧洲-非洲和东亚-非洲人口之间的分歧时间估计与其最简单的表现是不一致的：从非洲大陆一次扩散，然后分裂为西欧和东欧亚分支。 相反，人口分歧时间与原始欧洲人与原始东亚人分歧之后的大量古代基因流相一致。，表明现代的独特，早期传播 智人 来自非洲。 我们使用模拟的遗传多态性数据来证明我们的结论对其他人口统计学场景的有效性。

这是详细信息。 作者使用连锁不平衡（LD）的模式来衡量分歧，分歧以来的时间以及各个群体的有效人口规模。 LD测量跨基因座的遗传变异的相关性。 由于重组的改组特性，整个基因组中标记的相关性应该相对较低。 也就是说，它们应该是独立的。 但并非在所有情况下都如此。 例如，您可能在两个基因上有两个标记，两个标记在物理上靠在一起。 现在想象一下 选择性扫描 通过肯定选择增加变体之一的频率的事件。 然后，通过“搭便车”，第二个基因上的另一个标记也会随着另一个的好运而增加频率。 随着时间的推移 重组 将打破这些联系，但是LD的衰落需要时间。 重要的是，不仅仅是自然选择可以在基因组内产生这些模式。 人口瓶颈会极大地推动基因组片段的上升（或下降），这是因为“噪声”增加了种群中等位基因频率值的代际传递。 所以LD可以反映 都 人口统计事件以及适应事件。

作者依赖的另一种遗传变异测量方法是 固定指数 （Fst）。 这忽略了基因间相关性的模式，并且是给定特定标记在人群之间变异的比较。 高Fst值表明人口分化之间存在很大差异。 Fst值为〜0表示群体分化之间几乎没有。 一个极端的例子是标记1（在群体A和B中的频率为0.5）和标记2（在群体A和B中的频率为0.0和1.0）。Fst = 0.0（对于标记1）和1.0标记2的Fst值是整个基因组的平均值。因此，很明显，您将获得0到1之间的值，尽管对于任何给定的标记，它通常会更接近于0（人类洲际平均Fst值在给定的标记是著名的〜15％；麦角是智慧的栗子，其中85％的变异在种族内，而15％在种族之间。

帖子顶部的图表分别从上方和下方显示了基于Fst的统计量和基于LD的统计量得出的差异时间。 有两个值得注意的事情。 首先，两种统计的基本结构是相似的。 其次，LD倾向于给出较小的值。 作者认为LD显然被低估了，因为它没有考虑等位基因频率的迁移和固定，因为一个变体达到100％，因此无法计算LD。

LD对作者有用的一个方面是，他们可以随时间推移为不同的样本计算有效的种群数量。 下图显示了随时间的变化。 我添加了一些澄清标签（您应该从中识别出许多缩写） 堆图 人口）：

一些观察：

1）从假定的OoA事件发生之前到发生之后，非洲的繁殖种群都相对较多。

2）非非洲人表示您所期望的更新世期间的祖先人口少，如果整个冰河世纪从非洲的出口事件中走出来的话，非洲人的增长都非常缓慢。

3）然后，在大约10,000年前，您开始看到分歧。 中国人涌向非常大的有效人口。 接下来是托斯卡纳。 然后是西北欧洲的一群人。 日本人介于托斯卡纳人和西北欧洲人之间。 最后在底部，您会看到芬兰人和墨西哥人。 就等级顺序而言，这并不奇怪。 但是，这是本文对欧洲模式的解释：

…可能是由于最后一次冰河高峰前后北欧人口减少和重新定殖而导致的瓶颈的后果……随着时间的推移，增长加速了，在8-5 KYA期间，平均增长率比20-8 KYA高出三倍，大概代表了农业创新对人口密度的影响。

记住我的观点 将项目的现代变化支持到过去有问题吗？ 我认为这需要在这里强调。 我自己的直觉是，芬兰人和其他西北欧洲人之间的差异与前者农业的采用相对较晚有关，后者的许多基因组可能是由于南欧和东欧入侵时间相对较晚而造成的爆炸性扩张的农业团体。 换句话说，除了芬兰人，我不确定在LGM之后的重新殖民化是否有多大意义。

另外，我想确保要讲的一点是： 作者们争辩说，直到最后一次分歧的时间不能用我去年夏天提出的一系列瓶颈模型来解释。 换句话说，这里必须要有更复杂的动力。 他们用构建的基因组序列进行了一系列模拟。 有效人口规模的变化使您面临一系列连续的瓶颈，不足以解释东亚人和西欧亚人之间的差异，直到最后一次与撒哈拉以南非洲人之间的分歧。 必须要进行一些更复杂的事情。

说到复杂性，我还要补充一点，这篇论文强调了 非裔非洲人离开非洲后“停顿”的可能性。 从最后一个共同祖先到西方和东方欧亚人的分离之间有大约20,000年的差距。 一些基因组学分析已经朝这个方向指出。 我认为这个间隔的确切范围将要辩论，但是我怀疑它是真实的。 此外，这组作者认为，西欧亚人与撒哈拉以南非洲人的遗传亲密性可能指向古代第二次从非洲迁出。

首先，让我们回到开始的地方。 这是现代起源的粗略的“卡通”模型 智人 大约2009年：

1）50万到100万年前，非洲和欧亚大陆有大量的人类素族。

2）在这段时间间隔内的某个时候，一小部分东非人开始迅速扩张。 他们整体上取代了非洲内部和外部的所有其他人类。

3）因此，可以推断出，当今所有活着的人类都是东非人的一个部落的后裔。

在这一点上，我们可能会拒绝将此模型视为完整的故事。 现在有迹象表明，在过去的100,000年中，非洲人口的波动比非非洲人口的波动要小得多。 我们还必须与非洲以外甚至非洲境内的“其他”人类共同应对多种混合事件的可能性。 最后，我们不能拒绝回迁事件以及多个非洲以外的脉冲。

我相信整个世界的遗传变异模式 全世界包括非洲内部在内，在过去的10,000年来已经进行了彻底的重新排序。 我们需要停下来，屏住呼吸。 如果我们对过去的10,000年了解得很少，那么我们可以自信地推断出过去的100,000年呢？ 我怀疑只有几点。 目前。

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引文： McEvoy BP，Powell JE，Goddard ME和Visscher PM（2011年）。 根据连锁不平衡和SNPs的等位基因频率估计人口散布在“非洲以外”。 基因组研究PMID： 21518737